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Cell:恶性肿瘤利用癌基因MYC增加所有活性基因的表达水平

首页 » 研究 » 肿瘤 1970-01-01 转化医学网 赞(2)
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导读
在一项新研究中,来自美国麻省理工学院怀特黑德生物医学研究所的研究人员揭示出癌基因MYC编码的蛋白c-Myc用来增加癌细胞中所有基因表达的机制。c-Myc水平增加与癌症病人癌症转移率、复发率和死亡率增加相关联。根据这些发现,研究人员希望找到限制c-Myc活性从而根除癌细胞的方法,这是因为癌细胞依赖于c-Myc才能存活。相关研究结果于近期刊登在<em>Cell</em>期刊上。...
在一项新研究中,来自美国麻省理工学院怀特黑德生物医学研究所的研究人员揭示出癌基因MYC编码的蛋白c-Myc用来增加癌细胞中所有基因表达的机制。c-Myc水平增加与癌症病人癌症转移率、复发率和死亡率增加相关联。根据这些发现,研究人员希望找到限制c-Myc活性从而根除癌细胞的方法,这是因为癌细胞依赖于c-Myc才能存活。相关研究结果于近期刊登在<em>Cell</em>期刊上。

<img class="aligncenter" src="http://www.bioon.com/biology/UploadFiles/201209/2012092900340720.gif" alt="" width="113" height="149" border="0" />

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根据之前的大量研究,目前主要流行的理论一直是在肿瘤细胞中,c-Myc影响特异性基因或者一组特异性基因的表达,也就是说c-Myc的靶基因是被选择性地激活或抑制的,从而导致异常的细胞行为。然而,如今,来自怀特黑德生物医学研究所研究员Richard Young实验室的研究人员正在挑战这种普遍持有的观点,并证实表达水平增加的c-Myc会提高多种肿瘤类型中肿瘤细胞内的所有表达基因的活性。它表明高水平的c-Myc促进肿瘤细胞基因表达程序加速运转,这样转录水平显著性地增加,从而允许肿瘤细胞压倒在正常条件下可能阻止它们生长和增殖的限制因素。

这一令人吃惊的发现能够解释单个蛋白如何能够在这么多种不同类型的肿瘤中发挥出如此深刻的影响。这种新揭示出的机制可能也有助于科学家们开发出新的治疗方法来破坏c-Myc活性。

阻止c-Myc活性的一个潜在弱点在于它在正常的细胞分裂中发挥出重要的作用。这种作用是如此强大,以致于细胞共同进化出一种紧急死亡途径来对c-Myc表达进行约束。如果在其他方面都正常的细胞中,c-Myc表达失去控制,那么该细胞通过凋亡过程进行自杀。但是在癌细胞中,c-Myc过量表达,这种自杀途径受到破坏,从而允许癌细胞存活和增殖。

早期的研究发现c-Myc在调节胚胎干细胞基因转录中发挥重要作用。受这一发现的启发,Richard Young实验室开始重点研究癌细胞内的c-Myc活性。他们发现当c-Myc表达水平在这些细胞中增加时,这种蛋白附着到所有活性基因的启动子和增强子上,因而增加这些活性基因的转录。这种增加的转录让细胞充满过量的能够改变正常细胞功能的RNA和蛋白。研究人员在来自一系列肿瘤---如伯基特淋巴瘤、小细胞肺癌、多发性骨髓瘤和多形性胶质母细胞瘤---的细胞中观察到这种现象。

为了更好地理解c-Myc如何能够产生如此多的损伤,Richard Young实验室正在努力破坏c-Myc活性。尽管过量表达c-Myc的癌细胞与较差的临床治疗结果相关联,但是它们的存活依赖于c-Myc可能是它们的致命弱点。当这些对Myc成瘾的细胞在体外被剥夺c-Myc(即便是在较短的时间里)时,它们将快速地死亡。对小鼠的研究已经表明对Myc成瘾的肿瘤当被剥夺这种蛋白后,显著性地萎缩。尽管c-Myc在正常细胞分裂(特别是在发生快速细胞周转的组织中,如肠道和血液)中发挥着必不可少的作用,但是这些小鼠研究已经证实如果在一段短暂的时间之后,c-Myc活性得到恢复的话,正常的组织迅速恢复活力,但是肿瘤不能重获立足点。

论文共同作者、Richard Young实验室博士后研究员Peter Rahl说,“因此我们如今所思考的是,如果药物能够只是稍微调低转录水平,那么这对Myc成像的癌细胞可能是毁灭性的。人们不需要中止所有的基因转录,原因在于这对其他的细胞是有毒性的。因此,我们正希望我们的研究将给我们指明一些获得治疗窗口的方法,在这种治疗窗口中,对Myc成瘾的细胞正好不能够适应更加低的转录水平。”

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<a title="" href="http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2012.08.026" target="_blank">doi: 10.1016/j.cell.2012.08.026</a>
PMC:
PMID:

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<br/><strong>Transcriptional Amplification in Tumor Cells with Elevated c-Myc</strong><br/>


Charles Y. Lin, Jakob Lovén, Peter B. Rahl, Ronald M. Paranal, Christopher B. Burge, James E. Bradner, Tong Ihn Lee, Richard A. Young

Elevated expression of the c-Myc transcription factor occurs frequently in human cancers and is associated with tumor aggression and poor clinical outcome. The effect of high levels of c-Myc on global gene regulation is poorly understood but is widely thought to involve newly activated or repressed “Myc target genes.” We report here that in tumor cells expressing high levels of c-Myc the transcription factor accumulates in the promoter regions of active genes and causes transcriptional amplification, producing increased levels of transcripts within the cell’s gene expression program. Thus, rather than binding and regulating a new set of genes, c-Myc amplifies the output of the existing gene expression program. These results provide an explanation for the diverse effects of oncogenic c-Myc on gene expression in different tumor cells and suggest that transcriptional amplification reduces rate-limiting constraints for tumor cell growth and proliferation.

 <br/>来源:生物谷

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