《转》访刘丽梅：揭秘首个中国青少年糖尿病的致病基因

  中国青少年成人起病型糖尿病（MODY）患病人数已逾百万，居世界第一；致病基因一直未能得到确定，极易漏诊和误诊，难以辨因施治，从而成为临床诊疗的难点。2013年上海交通大学附属第六人民医院刘丽梅教授的研究团队率先世界发现了第一个中国MODY致病基因——KCNJ11基因，为中国乃至亚洲人群MODY的基因诊断和个性化药物靶向治疗寻到了一击致命的“关键靶心”。2014年11月8日在广州刚刚结束的中华医学会第十八届全国糖尿病年会闭幕式颁奖典礼上，刘丽梅教授荣获了“2013年度中国糖尿病十大最具影响力研究奖”。

颁奖嘉宾：翁建平教授，中华医学会糖尿病学分会主任委员

  首个中国MODY基因的发现，推动了糖尿病基因诊断与转化医学研究的发展，为中国乃至亚洲糖尿病学做出了重要贡献。从此，中国MODY患者的基因诊断和个体化靶向药物治疗迎来曙光，走进了新时代！

  转化医学网对刘丽梅教授进行专访，为大家揭秘首个中国MODY致病基因。

MODY型糖尿病并不罕见国内有超百万的患者

转化与医学网：刘教授，我们知道1型和2型糖尿病，可什么是MODY型糖尿病？

刘丽梅：美国糖尿病协会（ADA）根据糖尿病的发病原因将其分为4种主要类型即1型、2型、特殊类型和妊娠糖尿病。1型糖尿病多在未成年时起病，大多数患者的胰岛功能绝对丧失，需胰岛素治疗；2型糖尿病又名成人起病型糖尿病，多于45岁以后起病，占糖尿病患者群体的90%～95%以上，患者体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，而是分泌功能相对缺失或不足，并且存在胰岛素抵抗。MODY是“青少年成人起病型糖尿病”的英文缩写，属于特殊类型糖尿病，也就是说该MODY型糖尿病是从中老年多发的2型糖尿病中分化来的一种特殊类型，源自胰岛B细胞功能遗传缺陷（基因突变）导致胰岛素分泌缺失的、早发糖尿病类型；它是一种家族性常染色体显性遗传的单基因糖尿病，一般一家三代中有三个以上患糖尿病，但至少一人发病年龄小于25岁。MODY型糖尿病的患病率约为糖尿病人群的1%～2%，由此推测，我国糖尿病患者群体中MODY应该至少超过百万人口。

转化医学网：那么你们是怎么发现KCNJ11这个致病基因的？

刘丽梅：人体内葡萄糖刺激所引起的胰岛素分泌，主要由胰岛β细胞来完成。在β细胞的细胞壁上，有两条神秘的开关通道“此消彼长”，即钾离子通道和钙离子通道。我们在研究中发现，位于“连锁密码”最前端的钾离子通道上，有种编码钾离子通道孔蛋白Kir6.2的基因KCNJ11，该基因若发生突变，整个通道就会失活或者过度激活，引起通道ATP敏感性变化、分子空间构像改变，导致早发糖尿病的临床表型出现。不同性质的突变（激活和失活突变）最终殊途同归地导致胰岛素分泌缺陷，从而引发MODY家族糖尿病的发生。因此，通过一系列临床、遗传、细胞、分子模型、基因型-临床表型以及药物基因组学研究，我们发现并确立了“中国首个MODY致病基因”KCNJ11。

大部分MODY型糖尿病被误诊，缺少依据基因检测的个体化治疗

转化医学网：该致病基因的发现对我国糖尿病的防治有什么重大意义？

刘丽梅：最新糖尿病流行病学研究结果提出，中国糖尿病患病率不断上升(9.7%-11.6%)，人数已达1.19个亿以上，位居世界第一。其中一个显著的特点是近5年中国青少年糖尿病（MODY）发病率呈加倍增长的态势。如果以中国最新流行病学调查发布的糖尿病患病人数为1.19亿、而MODY的患病率为1～2%计算，中国的MODY人数已经超过百万。意味着在只有通过DNA检测才能确定MODY诊断与分型的今天，上百万的中国MODY型糖尿病病人尚未得到取决于基因诊断结果的个体化治疗，而他们的家族亲属也因得不到正确的遗传信息而暴露于日益增高的糖尿病风险之中。因此，MODY防治形势十分严峻。

转化医学网：MODY糖尿病容易被误诊成I型糖尿病，对于临床接诊这样的患者，您有什么建议？

刘丽梅：青少年的成人起病型糖尿病(MODY)是一种家族性常染色体显性遗传的特殊类型糖尿病，典型病例通常在25岁以前发病，主要与原发性胰岛素分泌缺陷有关。当一个年轻的患者表现为1型糖尿病的特点，但胰岛细胞抗体检测阴性、c肽水平尚可测得；或胰岛素水平一般正常，但相对于高血糖则有不相称的降低，则提示胰岛B细胞功能缺陷应当怀疑MODY。在这些情况下，需做进一步的遗传学基因突变检测，来判断是否为MODY，并区别MODY亚型，以指导预后及治疗。

直接拿国外研究治不了“中国病”

转化医学网：国外对MODY糖尿病的研究现状如何？为何我们不能直接拿来使用？

刘丽梅：目前，科学家已经发现了6种MODY型糖尿病的致病基因。遗憾的是，这6种致病基因虽然广泛分布于欧洲MODY糖尿病人群中，在中国人群中却几乎找不到。这说明特殊类型糖尿病的致病基因存在显著的种族差异，直接拿来国外研究成果治不了“中国病”。而KCNJ11基因的发现弥补了这方面的空缺，对治疗中国早发的MODY型糖尿病意义重大。

  KCNJ11基因突变是迄今为止在中国MODY型糖尿病患者中发病率最高的，已经超过之前发现的6种经典致病基因，堪称引发MODY型糖尿病的首个“中国基因”。找到了“中国基因”也就明确了中国MODY型糖尿病的首要治疗靶点，可以帮助临床医务人员通过基因测试，指导最优个体化治疗，控制糖尿病与并发症的发生。同时可以降低糖尿病患者的医疗成本，减少其血糖试纸的使用率及实验室检查项目（如抗体、胰岛素水平检测等）。

  由于亚洲人群的基因相近，该研究成果也有助于开展亚洲人群MODY型糖尿病的基因诊断、治疗和研究。

转化医学网：个人全基因组测序成本越来越低，这对糖尿病的科研和临床诊疗能起到哪些帮助？

刘丽梅：全基因组测序技术的出现对医学所有领域来说都是一次革命性的进步。对于每个生物个体来说，基因组包涵了其整个的遗传信息。全基因组测序技术能够全面、精确地分析基因组的碱基序列，从而破解其所包含的遗传信息，揭示基因组的复杂性、多样性。通过对不同个体或群体的比对，可以发现遗传突变或变异，加深对各种疾病发生、发展的了解，进而制定相应的应对方法。全基因组测序技术将会使人类对自然界生物及自身的了解更加深入并给人类的健康带来实际利益。

  2型糖尿病是遗传异质性疾病，从遗传模式上讲可分为单基因糖尿病和多基因糖尿病。前者往往由一个作用较强的基因突变导致，发病较早、符合孟德尔遗传模式；后者由多个作用较弱的易感基因再加上环境因素共同作用导致疾病的发生。个人全基因组测序成本的降低，无疑会推动该项技术在科研和临床诊疗上的进一步应用，推进糖尿病的转化医学以及个体化诊疗的发展。在科研方面，将赋予医学科研人员探索糖尿病基因诊断、致病机理和药物基因组学的更加强有力的工具；在临床上，从基因层面对有家族遗传风险的个体进行预防性的筛查，可以真正地实现糖尿病的一级预防，遗传咨询，将大幅度降低糖尿病的发病率、死亡率和医疗成本。

转化医学网：预防胜于治疗，那么针对青少年糖尿病的预防，刘教授您能给我们提几点建议吗？

刘丽梅：很多人小小年纪就得上了四五十岁中年人才发病的成人型糖尿病，虽然遗传有不可推卸、不可更改的责任，但糖尿病防治更关键的还在于养成良好的生活习惯与环境。吃的多、动的少使得青少年成人型糖尿病预防控制一直很难，要想预防，只能从培养良好的生活习惯开始：

  一是注意饮食，宜低盐、低糖、低脂和高纤维，维生素与矿物质要充足；

  二是平时多运动：运动可有助减低血糖水平、减低身体对胰岛素的依赖；

  三是保持乐观情绪：各种心理不平衡会进一步加强胰岛素抵抗，促使糖尿病的发生，因此一个好的心态对糖尿病的预防也是有其积极作用的。

  另外，因为MODY型糖尿病具有遗传性，如果有糖尿病家族史的患者，就要多加警惕，除了注意饮食、运动外，还应定期做血糖检测和随访，做到早发现、早诊断、早治疗。

刘教授团队接受全国范围MODY型糖尿病遗传咨询

  目前，刘丽梅教授的团队，面向全国，接受各地的青少年成人型糖尿病（MODY型糖尿病）患者及其家族的遗传咨询，并且可以为部分有青少年糖尿病患者的家庭免费进行基因诊断，为患者优化的个体化治疗提供最佳方案。有需求的患者可以与刘教授团队联系。

联络方式：

p  办公联系电话：021-24058576、021-24058923，联系人：张荣医生、葛晓旭医生

p  邮箱：lmliu@sjtu.edu.cn

附：刘丽梅教授简介

  博士生导师、研究员、教授、1995年获医学博士学位（博士后）、日本留学回国。 上海市优秀学科带头人,现任上海交通大学附属第六人民医院、上海市糖尿病研究所副所长。

精通两门外语（英语、日语）。主要从事青少年的成人型糖尿病(MODY)、2型糖尿病及糖尿病肾病的基因诊断与个体化治疗研究。近年以项目第一负责人主持国家自然科学基金面上项目和上海市科委基金项目12项。

  2013年率先世界发现“首个中国MODY致病基因”，推动了中国乃至亚洲MODY型糖尿病的基因诊断与个体化药物靶向治疗的转化医学研究，成果发表于欧洲糖尿病权威杂志Diabetologia。2014年荣获“2013年中国糖尿病十大最具影响力研究奖”；“揭秘中国MODY致病基因密码”荣登"2013年国际糖尿病十大热点"之榜首。

  2010年率先发现“PPARG基因Pro12Pro基因型是中国2型糖尿病肾病发病的风险预测因子”，成果发表于美国糖尿病权威杂志Diabetes Care。其研究成果为高加索人群后续研究所证实。意大利著名肾病学家Lapic特别撰稿给Diabetes Care杂志，高度评价和证实了其科学发现。2011年应邀在美国糖尿病年会（ADA）做“中国糖尿病肾病的遗传风险因素研究”专题报告发言,获美国ADA组委会颁发的荣誉证书。

  近年以第一作者兼通讯作者发表SCI收录论著40余篇。荣获国家科技进步二等奖、上海市科技进步三等奖等奖项。近年参编项坤山院士的《特殊类型糖尿病》、贺林院士的《临床遗传学》等专著。（转化医学网360zhyx.com）

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