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腾讯登录NEJM：心衰治疗范式转变——大事年表
| 导读 | 随着PARADIGM-HF试验的发表，射血分数下降的心衰（HFrEF）的治疗可能会进入一个新纪元。《新英格兰医学杂志》以交互式时间表的形式展现了1986年以来该杂志发表的26项心衰治疗随机对照试验。无论结果是阳性还是阴性，这些试验都代表着我们在降低HFrEF死亡率的努力中的重要一步。表中还包括具有里程碑意义的重大研究，有些研究甚至完全改变了心衰的治疗。通过这张表我们可以看到那些高产的研究都是国际通力合作的结果，正如PARADIGM-HF试验，该试验由47个国家共同完成。 |
随着PARADIGM-HF试验的发表，射血分数下降的心衰（HFrEF）的治疗可能会进入一个新纪元。《新英格兰医学杂志》以交互式时间表的形式展现了1986年以来该杂志发表的26项心衰治疗随机对照试验（网址：http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp1410241）。无论结果是阳性还是阴性，这些试验都代表着我们在降低HFrEF死亡率的努力中的重要一步。表中还包括具有里程碑意义的重大研究，有些研究甚至完全改变了心衰的治疗。通过这张表我们可以看到那些高产的研究都是国际通力合作的结果，正如PARADIGM-HF试验，该试验由47个国家共同完成。[N Engl J Med 2014; 371:989-991]
ACEI
HFrEF治疗的现代史始于血管舒张剂作为心衰治疗方法的引入。V-HeFT I研究（1986）显示，与安慰剂或哌唑嗪相比，肼苯哒嗪加硝酸异山梨酯可相抵患者死亡率。不久之后，CONSENSUS（1987）和SOLVD-治疗试验（1991a）证实，ACEI类药物依那普利可使患者的总体死亡率降低16%-40%。V-HeFT II （1991b）显示，依那普利优于肼苯哒嗪和硝酸异山梨酯联合应用。SOLVD-预防试验（1992）显示，依那普利在降低无症状HFrEF患者心衰住院率方面存在获益。这些里程碑式的试验开创了心衰治疗的ACEI时代，25年来ACEI类药物一直是心衰治疗的核心。
ARB
ARB类药物通过阻滞血管紧张素II 1型受体发挥舒张血管的作用。该类药物通过与ACEI类药物不同的作用机制阻断血管紧张素通路，即阻断血管紧张素I转化为血管紧张素II并抑制激肽的分解。Val-HeFT试验（2001c）引入了ARB治疗心衰的理念，但由于ARB并不优于ACEI类药物，所以通常被用于因为咳嗽或者血管性水肿而不能耐受ACEI类药物的患者。
β受体阻滞剂
β受体阻滞剂现在被认为是心衰治疗的基石，但曾经被认为不能用于心衰患者，因为担心该类药物不但对HFrEF患者无益，还会产生不可接受的副作用。然而，证据显示比索洛尔、卡维地洛和美托洛尔缓释片可降低患者死亡率。在上表中有两项关于α和β受体阻滞剂卡维地洛的研究——美国的卡维地洛心衰研究（1996）和COPERNICUS（2001a）。两项研究均显示，卡维地洛可大幅降低患者死亡率，使我们认识到了肾上腺能激活在心衰病理生理机制中的作用。上述研究凸显了一种创新的治疗方法。
盐皮质激素受体拮抗剂
心衰治疗的另一个范式转变是关于盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）螺内酯的RALES试验（1999）。研究者报告，该药可使已经接受ACEI和袢利尿剂的患者死亡率下降30%。EMPHASIS-HF试验（2011a）评估了MRA类药物依普利酮治疗轻微症状的收缩期心衰患者的疗效，进一步证实并扩充了这一发现。自此，心衰治疗又多了一类重要的药物。
正性肌力药物
但是，表中列出的试验并不全都是成功的。具有正性肌力作用的磷酸二酯酶抑制剂就是一个典型的例子。大型临床试验PROMISE（1991c）显示，与安慰剂相比口服米力农使心衰患者死亡率增加了28%。新型正性肌力药物试验结果令人失望。另一种正性肌力作用的老药强心苷同样令人失望。自从230年前 William Withering的经典观察（An Account of the Foxglove, and Some of Its Medical Uses: With Practical Remarks on Dropsy, and Other Diseases）文章发表，洋地黄苷就成为心衰治疗的中流砥柱。然而1997年的DIG试验（Digitalis Investigation Group）明确显示，地高辛对心衰患者的死亡率无显著获益，但它的确能降低患者总体住院率和心衰住院率达28%。尽管历史悠久、而且可以用来减轻症状、减少心衰住院治疗，但强心苷已不再作为心衰的一线治疗。
奈西利肽
奈西利肽是一种重组B型利钠肽，具有扩张血管的作用，它强化了循证实践的根本重要性。奈西利肽于2001年被批准用于心衰患者呼吸困难症状的改善。然而ASCEND-HF试验（2011b）显示，该药对于死亡或心衰再入院复合终点无获益，也没有显著改善呼吸困难。因此，在这样一个严格的临床试验中，一种曾经被广泛使用的生物制剂被证明是无效的。
心脏装置
表中最基本的范式转变或许是心脏辅助装置的引入。直到2001年，心脏辅助装置才出现在表中，但是此后它出现的频次却高于其他任何一种药物。表中共有3种类型的心脏装置：
√ 左心室辅助装置（LVAD）——REMATCH（2001b）
√ 植入式心律转复除颤器（ICD）——SCD-HeFT（2005a）
√ 心脏再同步化治疗（双室心脏起搏，CRT）——COMPANION（2004），CARE-HF（2005），MADIT-CRT（2009），RAFT（2010）
上述3种类型的心脏装置均可降低心衰患者的死亡率。LVAD可以用于心脏移植的桥接治疗，或者部分患者的临终治疗。ICD可单独应用或与CRT联合使用（CRT-D）。最近MADIT-CRT试验（2014a）显示，与单纯ICD相比，CRT-D可降低轻微症状、QRS＞130ms伴左束支传导阻滞心衰患者的死亡率。
ARNI
表中最后出现的是PARADIGM-HF试验（2014b）。该研究表明，新型药物LCZ696（血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂类药物[ARNI]）与依那普利相比可使心血管死亡率下降20%，全因死亡率下降16%。脑啡肽酶是一种中性肽链内切酶，参与多种血管活性多肽的代谢。阻断脑啡肽酶活性可使尿钠肽等肽类物质水平升高，从而发挥血管舒张的作用，促进钠排泄，改善心脏重构。
【总结与展望】
在过去的28年中，心衰治疗稳步前进，并出现了多次范式转变。最初，两类一线药物被证实对降低死亡率无益，分别是地高辛和利尿剂。随后，ACEI、β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂和心脏装置依次成为心衰治疗的重要手段。现在，血管紧张素受体和脑啡肽酶双重抑制剂闪亮登场。然而，PARADIGM-HF干预组患者的2年死亡率仍高达20%，表明心衰治疗的故事仍在继续。我们希望在未来的30年间能够找到新的治疗方法和范式，将我们对心衰的认识提高的一个崭新的、我们今天难以想象的高度。（转化医学网360zhyx.com）
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附：《新英格兰医学杂志》心衰文章：
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