2014年转化医学领域十大科技突破

  一、CAR-T疗法

  今年6月，只有19名员工的KITE生物技术公司在美国纳斯达克上市，一天之内狂揽1亿3千万美金！仅仅过了两个月，同样不到20人的JUNO生物技术公司对外宣布，成功一次性融资1亿3千万美金，这样JUNO一年之内已经融资超过3亿！
  这两个小公司没有任何收入，没有一个上市的药物，凭什么如此受投资人的欢迎，而纷纷向它们送钱？因为它们掌握了一项技术，一项叫CAR-T的技术，一个也许能治愈癌症的技术。
  CAR-T疗法，全称Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这是一个出现了很多年，但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。和其它免疫疗法类似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，但是不同的是，这是一种细胞疗法，而不是一种药。对于一些经历了化疗、靶向疗法、甚至其中的15位进行过骨髓移植，这些患者都是非常晚期的病人，存活期通常只有几周。而采用CLT019治疗六个月的无进展生存率67%，最长的应答达到两年。是抗癌研究的颠覆性突破。CAR-T细胞疗法可能是最有可能治愈癌症的手段之一。而在最新的实验中，其更是拯救了一名末期白血病小女孩的性命。并且该小女孩现在能够正常的生活。
  宾夕法尼亚大学、美国癌症研究院（NCI）、Fred Hutchinson癌症研究中心、Memorial Sloan Kettering 癌症中心、和西雅图儿童医院等是最早开展CAR-T细胞疗法的研究机构。
  但是，CAR-T疗法现在也存在很多的局限性：1、细胞因子释放综合症，这可能会造成高烧不退，且可能危及生命；2、乏力、恶心、肌肉酸痛、低氧血症、低血压、肾功能衰竭等；3、另外，CAR-T是一种个性化的疗法，无法量产，并且成本昂贵，预计一次治疗需花费50万美元左右；4、目前CAR-T疗法仅仅对血液肿瘤有用，实体肿瘤然效果不佳。

  尽管存在上述的问题，但是各大制药公司依然对CAR-T充满了信心。在这场军备竞赛中，目前处于领先地位的是诺华，诺华的CTL019在今年7月份获得了FDA的突破性药物。之后，11月份JUNO也获得了FDA的突破性认证。除了上述几家公司，强生，辉瑞，葛兰素史克，BMS等等都在CAR-T布局，都力求能够分一杯羹。

  二、PD-1药物上市

  今年7月，Ono生物公司的Nivolumab成为了世界上第一种批准上市的PD-1药物。那么，究竟什么是PD-1呢？
  PD-1(programmed death 1)程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子。为CD28超家族成员,其最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆出来。以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义。
  因为PD-1/PD-L1信号转导机制在肿瘤免疫应答中的重要作用，尝试将阻断该信号通路应用于肿瘤免疫治疗，对进-步拓展肿瘤治疗的思路和方法具有重要价值。
  PD-L1（程序性死亡配体-1）在多种肿瘤中均过量表达，因此，PD-1药物可以靶向与PD-L1结合，通过竞争性阻断PD-L1与其受体PD-1的相互作用，达到抑制肿瘤生长的作用。在前期的临床实验中，针对多种肿瘤，特别是黑色素瘤，PD-1药物均显示出了良好的疗效。
  在PD-1药物的竞争中，各大制药企业也是开足马力。Ono获得了日本的上市许可，而默沙东的药物在美国上市，同时也在欧盟进行上市前审批。不同于之前的CAR-T疗法，罗氏，百时美，默沙东等药企，也正在进行PD-1药物的实体瘤临床实验，而根据最新披露的数据，PD-1药物对于实体瘤，也具有一定的效果。

  综上，PD-1有可能是继美罗华，曲妥珠单抗等抗癌药物之后，另一个重磅炸弹。

  三、全基因组测序试管婴儿

  2014年9月19日，由北京大学第三医院乔杰教授团队、北京大学生物动态光学成像中心(BIOPIC)的谢晓亮教授团队以及汤富酬教授团队合作完成了世界首例经MALBAC(multiple annealing and looping-based amplification cycles，是目前最先进的全基因组扩增技术)基因组扩增高通量测序进行单基因遗传病筛查的试管婴儿在北京大学第三医院诞生。
  婴儿的父母，男方为单基因显性遗传病患者，经历了多次手术治疗，非常痛苦。该疾病主要是因为基因序列上发生了单个碱基的缺失，后代中无论男孩女孩都有二分之一概率患同样的疾病。为了能够拥有一个健康的宝宝，夫妻二人2013年5月来到北医三院生殖医学中心就诊，期望通过胚胎基因诊断，帮助他们挑选正常胚胎，不要让自己的孩子也患上同样的疾病。
  为了能够使夫妻二人得到一个健康的宝宝，此次应用了近年来新发展的二代测序技术。即，仅需低深度高通量测序，就能同时完成突变位点及胚胎染色体的检查，而且能发现新的突变位点，保证低成本、快速的对胚胎完成全面的遗传诊断。其中，MALBAC单细胞全基因组均匀放大技术是这一工作的关键技术。
  通过辅助生殖技术，首先获得了18枚质量好的胚胎。研究人员随后利用显微操作技术从中获得极少量细胞，采用本研究组研发的单细胞基因组MALBAC扩增技术，将这些极少量胚胎细胞中的DNA均匀扩增上百万倍以满足基因分析的需求。研究人员结合PCR技术与高通量测序技术，经过低深度测序，同时观察到全部染色体数目及结构是否异常，实现了准确的、单位点的关键基因检测。最后，研究人员发现，这18枚胚胎中只有3枚既不包含致病位点又不包含新发现的突变位点，同时染色体正常的胚胎。
  2013年12月29日，3枚胚胎中质量最好的1枚，被移植到女方子宫内，胚胎成功着床，发育正常。经羊水细胞基因验证，染色体以及该遗传病基因均正常，2014年9月19日，顺利分娩。婴儿体重4030克，身长53厘米。随后的脐血基因检测再次证实，婴儿不含致病位点。

  借助基础研究向临床应用转化的这一最新成果，夫妻二人终于拥有了一个健康的宝宝。

  四、丙肝新药Sovaldi上市流通-丙肝治疗的重大突破

  今年是吉利德公司丙肝新药Sovaldi上市销售的第一年，而Sovaldi的出现，可谓是丙肝治疗上的一个巨大突破。
  在Sovaldi之前，丙肝治疗药物一直以注射类为主。一方面，这限制了丙肝药物的使用，另一方面，也增加了患者的痛苦。而Sovaldi是全球第一个口服类的丙肝药物，这也就意味着，治疗的极大的方便化。
  也正是因此，一季度Sovaldi销售额达到22.7亿美元。二季度更是达到了35亿美元。
  并且，Sovaldi的出现，代表着口服类丙肝治疗策略的巨大进步。

  同时，吉利德新药Harvoni也在10月份获得了FDA的批准，其可以与Sovaldi同时使用，这无疑是丙肝口服鸡尾酒疗法又一重大突破。

  五、Illumina HiSeq X10-基因检测成本或降至1000美元

  英特尔联合创始人戈登·摩尔在1965年担任研究员时提出了一个愿景，结果推动了上世纪80和90年代的PC革命。摩尔认为，集成电路板上的晶体管数量将每两年翻一番。这不是科学定律，而是意愿--它是工程师们奋斗的目标。
  但在过去的13年里，DNA测序费用的下降速度是摩尔定律的1,000倍，从每个人类全基因组1亿美元降到了仅需万元人民币。
  2014年，Illumina实现了期待已久的里程碑：该公司推出了HiSeq X Ten，这款产品能够为个人全基因组进行高精度测序，费用仅为万元人民币。基因测序最大的商机在于癌症检测，这可能成为110亿美元的全球市场。
  以60岁的希瑟·弗尔维尔（Heather Follweiler）为例。在她的肠道里又有一颗肿瘤。医生们给她做了手术，但发现肿瘤太大，无法摘除，只能打发她回家。但她的一位医生把肿瘤样本送到了基础医学公司，利用Illumina的测序设备来确定236个基因的突变位置，这可以为直接的药物治疗提供帮助。经过检测后，医生让她服用辉瑞（Pfizer）的抗癌药物Xalkori，此后她的的肠道肿瘤不见了，这种状态已经保持了一年多。
  同时，今年8月1日，全球首富陈颂雄宣布：旗下公司及基金会将从Illumina公司购买一套HiSeq X10系统，并将其首次应用在拥有每年可诊断出两万两千肿瘤患者的医疗机构。
  全球首富陈颂雄宣布：旗下公司及基金会将从Illumina公司购买一套HiSeq X10系统，并将其首次应用在拥有每年可诊断出两万两千肿瘤患者的医疗机构。
  目前，HiSeq X10系统的其他购买者包括基因组研究先驱J.克莱格·凡特（J.Craig Venter），他购买了两套用于研究老化过程。但陈颂雄购买的系统将标志着此类仪器首次用于临床研究。

  HiSeq X10的推出，为人类全基因组的检测，从理想，变为现实，迈出了一大步。或许不久的将来，我们就可以在医院像做B超，CT一样，检测自己的全基因组了。

  六、第一种非侵入性大肠癌基因检测技术

  大肠癌主要影响50岁及以上的人群，并且能够同时影响男性和女性，在美国，根据疾病预防与控制中心（CDC）的数据，大肠癌是第三大种类的癌症，并且是造成与癌症相关的第二大的死亡原因。大肠癌筛查在减少疾病和相关的大肠癌死亡方面是有效的。CDC估计如果每个50及以上的人能够按照推荐的有规律的进行筛查实验，大肠癌死亡的人数至少将会降低60%。
  但是，现在的大肠癌检测手段，主要是通过结肠镜进行检测。这个过程的痛苦各位读者可以想象。不过今年也有好消息，美国FDA批准了第一种非侵入性的大肠癌基因检测方法-Cologuard。Cologuard是第一个以大便为基础的大肠癌检测实验，而这个检测的依据是大便中的血红细胞和可能指明某些异常类型的细胞生长的DNA突变，因为这些异常生长可能是例如结肠癌或者前体癌。

  而这一突破性的产品是由位于威斯康星州麦迪逊市的Exact Sciences公司生产的。

  七、世界首个从移植子宫中孕育的宝宝

  子宫移植手术在几年前就已经登上了各大报纸的首页。而移植子宫的妇女，主要是想通过此，获得生育的机会。
  今年9月，这个愿望，在瑞典第一次成真。据《柳叶刀》报道，这名女性是一位先天没有子宫的妇女，其从一位61岁的老夫人处得到了捐赠的子宫。在医生的帮助下，该名妇女成功怀孕。在9个月后，医生为其进行了剖腹产。新诞生的婴儿体重1.8kg，是世界上第一个移植子宫诞生的宝宝。

  更令人惊喜的是，该项目一起的另外五名妇女也先后成功怀孕，很有可能会在近期陆续产下婴儿。这也意味着，这个突破，可能并不仅仅是一个个例。而是一种可以尝试推广的方式。

  八、埃博拉疫苗快速研发

  从今年开始，非洲南部爆发了有史以来最严重的埃博拉疫情。上万人感染，数千人死亡。面对来势汹汹的埃博拉，全世界第一次联合起来，共同面对埃博拉疫情。
  从最开始无药可用，到后来开始尝试使用ZMAPP救治患者，并取得成功。埃博拉疫情开始逐步得到缓解。但是这次爆发巨大的埃博拉疫情，也为人类敲响了警钟。
  加拿大国家卫生实验室最先开发出可能有效的埃博拉疫苗，GSK紧随其后。但是，在后来的临床实验中，GSK实现了反超，其生产的疫苗成为了世界上第一个能够有效抵御埃博拉病毒的疫苗。

  整个过程，说着简单。但是，这次埃博拉疫苗的研发，不仅仅是一种简单的成功。更为重要的是，其表明，人类有能力在应对突如其来的疫情的时候，组织力量进行科研攻关，并最终实现成功。也可以说，这次埃博拉疫情，是人类面对未知病毒袭击的一次真实的演练和巨大的突破。

  九、FDA批准第一种用于预防B型血清群脑膜炎双球菌的疫苗

  美国食品和药物管理局今天宣布Trumenba获得了批准，因此Trumenba成为了美国许可的第一种用于预防10到25岁之间人群的B型脑膜炎双球菌引起的脑膜炎。
  脑膜炎是由于细菌感染引起的威胁生命的疾病，这种细菌会感染血液（败血症）和包围着脑的脊髓（脑膜炎）。而脑膜炎奈瑟氏球菌是导致细菌性脑膜炎的主因。该细菌通过人的呼吸道或者咽喉的分泌物进行传播（如通过咳嗽，接吻或共用餐具）。根据美国疾病控制和预防中心的数据，2012年大约有500例细菌性脑膜炎；而在这些病例中，由160例室友B型血清型细菌造成的。
  球菌脑膜炎可以通过使用抗生素治疗来减少死亡或者长期严重问题的风险，但是最重要的是立即就医。接种疫苗是孵育细菌性脑膜炎最有效的方法。直到今天，FDA批准的细菌性脑膜炎疫苗也只涉及引起细菌性脑膜炎的五种主要血清型的四种：A，C，Y和W。

  在美国和欧洲进行了约2800名青少年的三组随机研究。所有的参与者都接受了三剂Trumenba，在接种疫苗之后，82%的人的血液中具有了能够杀死四种不同的脑膜炎奈瑟球菌B血清群菌株的抗体，而在接种之前只有不到1%的人具有这种抗体。而这四个均值正是导致美国B血清型脑膜炎球菌病的代表菌株。

  十、血液过滤器- biospleen

  血液感染是非常难以治愈的，并且可以导致致命的败血症。在超过50%的时间中，医生们无法诊断造成败血症的原因，所以采取广谱性的抗生素进行治疗。这种方法并不总是有效，而且可能会导致严重的抗药性。
  马萨诸塞州波士顿的Donald Ingber教授领导的团队，成功开发出了一种人造的“biospleen”。该技术采用修饰过的甘露糖结合凝集素（MBL），而未经修饰的蛋白质，在人类中可以与超过90中的细菌，病毒和真菌结合，由表面及死细菌释放的毒素可以引起免疫过度反应，从而产生败血症。研究人员用MBL包覆磁性纳米珠。随着血液进入biospleen设备，MBL齐全的纳米珠在大多数病原体经过的时候将其绑定。然后将被拉出病原物的血液重新输入患者体内。
  为了测试这种设备，Ingber和他的团队使用大肠杆菌或者金黄色葡萄球菌感染了兔子，之后通过biospleen过滤动物的血液。感染后5小时，动物的血液已经被完全过滤了，89%的老鼠还活着，相比较，感染了但是没有及时治疗的老鼠只有14%的存活率。研究人员发现，该设备能够将大鼠血液中90%的细菌清除。已经过滤的血液在肺和其他器官中，炎症也比较少，这表明他们是不容易产生败血症的。
  然后，研究人员测试了biospleen是否能够处理成年人的血液的平均值-5升。他们让含有细菌和真菌混合物的血液，以每小时1升的速度通过biospleen，发现工作5小时后，除去了大部分的病原体。
  这种程度的疗效是可以控制感染的。一旦biospleen已经从血液中清除了大部分的病原体，抗生素和免疫系统能够对抗残留的病原体。同时，biospleen也有助于例如HIV和埃博拉等病毒的治疗，因为剩余残留的病毒可以下降到忽略不计的水平。
  Biospleen的成功，不仅仅可以作为一种治疗手段，更关键的是，当我们面对未知病原微生物进攻时，这种器械可以为病人和研究人员争取到时间。

  而美中不足之处，就是每个biospleen只能使用一次。

  小编点评：2014年是医疗技术快速突破的一年。这一年，我们见证了埃博拉从爆发，到人们手足无措，之后迅速的药物治疗和疫苗研发。这一切的一切，让我们感受到，我们的技术进步是多么的明显。C-ART治疗，可以说是人类面对肿瘤时，第一次真正有效的个性化疗法，虽然其也面临着定位不明（药物还是技术？）的潜在问题，但是其良好的五年生存率，是我们征服癌症的一个巨大的成功。PD-1，从基础研发，到今年正式上市，二十多年，不知有多少科学家将自己的青春奉献给了它。更不知有多少人，从青涩少年，成为了耄耋老人。

  2014，是医疗技术厚积薄发的一年，这一年，学者们和各大公司为我们带来了太多的惊喜，但是小编相信，在大家的齐心努力下，2015，将会是成果更为辉煌的一年。（转化医学网360zhyx.com）