乳腺癌治疗决策：从个体化治疗到精准医学

  第14届St.Gallen国际乳腺癌会议于2015 年3月在奥地利维也纳召开，该会议两年召开一次。此次会议的主题是“个体化治疗到精准医学”，讨论更新国际早期乳腺癌专家共识（St. Gallen 共识）。共识专家团汇集了来自全球的乳腺癌外科、内科、放疗、基础医学、预防医学和公共卫生等各个领域的专家。会议聚焦早期乳腺癌治疗决策的个体化、精准医学和大数据等内容。本文就会议成果谈几点笔者体会。
  大数据时代临床研究结果解读
  临床研究优化治疗方案  1896年，乳腺癌根治术的实施开启了乳腺癌标准化手术治疗的历程。2002年，保乳手术长期随访结果得以公布。内分泌治疗方面，从20世纪初行卵巢切除术治疗乳腺癌，发展到20世纪60年代发现乳腺癌的雌激素受体（ER），随后他莫西芬、芳香化酶抑制剂不断得到临床研究和应用。辅助化疗方面，1974年开始CMF临床研究，1997年抗人类表皮生长因子受体2（HER2）开启了靶向治疗时代。乳腺癌的综合治疗模式越来越成熟，早期乳腺癌的治疗效果不断提高。
  200年来大量的临床研究数据弥补了既往传统的医学模式和个体医生临床经验的不足，能够增加人类对乳腺癌的认识和了解，更有利于全面评价和比较现有的治疗方案，更好地论证新的治疗方法的疗效和安全性，进而探索疾病的防治策略，从而改变治疗领域的临床实践指南。
  辅助化疗领域的临床研究结果不断改变可手术病人的术后治疗模式，需要化疗病人的辅助化疗标准已经建立。通过B-15、US9735、E1199等临床研究，我们能够更清晰地选择合理的化疗方案和疗程。如AC方案代替了CMF，AC-T方案（多柔比星+环磷酰胺序贯紫杉类）的方案优于AC，而加用卡培他滨或吉西他滨并没有改善预后；而不含蒽环的TC方案优于AC。化疗基础上加用1年曲托株单抗，可以显著提高HER2阳性病人疗效。同时，NSBAP B-36的研究结果表明，对于危险度不高的早期乳腺癌病人，6个周期的FEC方案（5-氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺）疗效等于4个周期的AC。而BCIRG 005研究证实AC-T的疗效等于TAC。所以，早期乳腺癌术后化疗基本就是3套方案，即AC、TC 和AC续贯T。至于紫杉药物的选择，可以优选紫杉醇2周一次的密集方案或多西他赛3周疗法，还可以选择紫杉类周疗法。
  临床研究推动治疗指南的制定和修改  近年来进行的临床研究逐步回答了辅助内分泌治疗中的一些关键问题，即不同月经状况病人的药物选择和最佳疗程。对于激素受体阳性的病人，早期辅助治疗的选择与是否需要将疗程延长到10年，ATLAS、aTTom 研究数据已给予了临床实践肯定的回答。aTTom和ATLAS共同证实持续三苯氧胺（TAM）治疗5年后可逐步降低复发率。ATLAS研究入组6846例绝经前HR阳性病人，证实10年TAM治疗能够进一步降低乳腺癌复发率和病死率。MA17试验是TAM治疗5年后，再序贯使用来曲唑5年的研究，该研究显示后续辅助内分泌治疗使用AI对合适病人有效；亚组分析显示，诊断时绝经前但TAM治疗后达到绝经者，来曲唑后续强化辅助治疗后，较诊断时绝经后的病人获益更为显著。鉴于这些结果，绝经前激素受体（HR）阳性病人TAM治疗5年后，如果仍然处于绝经前状态，可以选择继续行TAM治疗至10年；如果已经处于绝经后状态，可以选择AI继续治疗5年。
  对于HR阳性病人，是否需要行卵巢功能抑制，以及是否加用芳香化酶抑制剂。2014年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议公布的TEXT和SOFT联合分析中，卵巢功能抑制（OFS）联合AI（OFS+AI）优于OFS联合TAM（OFS+TAM），为绝经前HR阳性早期乳腺癌病人的内分泌治疗提供了新的治疗选择。但同年的SABCS公布的SOFT 研究结果，在TAM基础上加用OFS，总人群5年无病存活率（DFS）无疗效优势（P=0.10）。
  但是在SOFT研究的亚组分析中，未接受化疗的低危病人，联合OFS治疗获益并不显著，而既往接受化疗亚组病人OFS获益则较为明显：5年无乳腺癌复发时间（BCFI）比较，TAM+OFS较TAM绝对获益4.5%，AI+OFS较TAM绝对获益7.7%。更引人注意的是OFS获益在年龄＜35岁亚组中非常显著：TAM+OFS较TAM 5年BCFI绝对获益11.2%，AI+OFS较TAM 5年BCFI绝对获益15.7%。基于这些结果，在2015年St.Gallen共识专家投票中，多数专家支持＜35岁病人、累及≥4枚淋巴结的病人选择加用OFS，对于化疗后仍处于绝经前的病人及Ⅲ级病人，半数以上专家支持选择OFS。对于选择OFS后，联合AI还是TAM，考虑到临床收益与副反应等问题，专家更倾向于在4枚及以上淋巴结转移和其他因素的高危病人中采用OFS+AI。
  临床研究带来新的医学策略的思考与变革  ATAC研究针对绝经后的病人，随访10年的数据证实了AI较TAM可以显著改善DFS，确立了AI在绝经后早期乳腺癌病人辅助治疗中的地位。为了进一步权衡AI和他莫西芬在辅助治疗中的副反应、费用及临床获益，寻求更好的治疗模式，BIG1-98研究中对病人的临床病理因素包括ER、孕激素受体（PR）、HER2、Ki-67、年龄、肿瘤大小、淋巴结阳性数目及肿瘤周围血管浸润情况进行分析，对不同治疗组的病人进行预后的比较，判断不同病人适宜的治疗模式。把不同因素进行了组合之后将病人分为低危、中危、高危组。认为今后高危组病人（细胞学分级3级或Ki-67高表达、累及4枚及以上淋巴结）更应选择5年的AI治疗。
  在绝经后晚期病人的治疗中，辅助治疗使用TAM的病人复发转移后可以选择换用AI，但是对于辅助治疗中使用AI后复发、转移的“后AI时代”病人，晚期内分泌治疗应当如何选择呢？Global Confirm研究证实在经内分泌治疗的绝经后HR阳性乳腺癌病人中，氟维司群500mg的疗效优于250mg。2014年，SABCS中报道的China Confirm研究在中国人群中再次证实了氟维司群500mg二线治疗的疗效优于250mg这一结论，并且亚组分析表明在经AI治疗后复发转移的病人中，氟维司群500mg治疗组病人的无进展生存期（PFS）较250mg治疗组延长1倍（5.8个月 vs 2.9个月，HR=0.65），提示对于AI治疗失败的病人选择氟维司群500mg可增加临床获益。
  对于AI治疗失败后（辅助治疗、晚期一线解救治疗）的晚期内分泌治疗，AI联合依维莫司也是一种治疗选择，一项Meta分析间接比较了依维莫司联合依西美坦与氟维司群250mg和500mg在晚期乳腺癌的有效性，但两种治疗方案目前尚无头对头临床研究。FIRST研究比较了氟维司群500mg对比AI（阿那曲唑1mg）在晚期一线治疗中的疗效，氟维司群组病人的至疾病进展时间（TTP）较阿那曲唑组显著延长（23.4个月 vs 13.1个月，HR=0.66，95% CI：0.47～0.92，P=0.01）。氟维司群组病人的总生存期（OS）比阿那曲唑组显著延长5.7个月（54.1个月 vs 48.4个月，HR=0.70，95%CI：0.50～0.98，P=0.041）。可见氟维司群500mg 给一线治疗绝经后ER阳性晚期乳腺癌病人带来了更大优势。基于目前的证据，对于AI治疗后的晚期乳腺癌内分泌治疗，应考虑病人既往内分泌治疗中所使用药物的种类、内分泌治疗线数、治疗持续时间和至复发的间隔时间来综合评估是否存在内分泌耐药问题和内分泌治疗的敏感性，合理进行药物的选择。
  个体化治疗的发展，精准医疗的诞生
  尽管临床研究带来了大量数据，从整体而言提高了一种疾病的诊疗水平，然而毋庸置疑的是，这些大数据并非万能，肿瘤细胞存在异质性，每一例病人都存在个体差异。因而大数据并不能保证为每一例病人打造最优化和完美的治疗方案，需要针对每一例病人提供个体化的医疗服务，针对这一个体的肿瘤分子分型及危险因素制定相应的治疗方案。
  人类基因组计划让基因检测走入临床实践，如何能够在医疗实践中更好地应用这些技术成为更加重要的问题。精准医疗正是以个体化医疗为基础，伴随着基因组、蛋白质组测序技术的快速进步，将生物信息与大数据科学进行充分的交叉应用，进而更好地对肿瘤的生物学特性进行诊断，预测肿瘤的发展，对治疗进行预测，在治疗过程中更为微观地观察肿瘤和病人的变化。
  从诊断和监测的角度看，PET-CT可以使医生从影像学上更为精准地识别病人全身的肿瘤瘤灶，而循环肿瘤细胞（CTC）检测技术的提高使得我们更为精准地识别到了肿瘤的动态变化。通过PET-CT、病理检测、肿瘤标记物、CTC、ctDNA的全面监测，新的手段帮助我们更精准地去监测肿瘤的变化和对治疗的反应，更好地预测病人生存。
  在选择合理药物治疗方面，精准医疗模式通过对病人肿瘤的基因序列分析绘制每一例病人的基因分子图谱，更加准确地判断个体病人致病的分子、基因类型，从而实施更加精确的医疗行为。例如，在依维莫司试验中发现的膀胱癌病人的意外应答，该病人完全缓解并保持2年。通过后续对该病人肿瘤及产生部分应答的其他参与者肿瘤进行了基因测序，识别了TSC1突变。TSC1可调节一种信号通路，该通路正是依维莫司的靶点。这一发现改变了对肿瘤治疗的思维模式，根据遗传分析的改变，对试验抗癌药物与病人进行匹配，而不必考虑病人是乳腺癌还是肺癌抑或其他的肿瘤类型，重要的是识别出病人是否具有预选的与治疗相关的分子标记物。而“篮子试验”正是将有相同分子靶点的几种不同癌症类型的病人参与到同一试验中，针对共同的分子靶点进行试验，选择获益人群和预测靶点。再如，正常细胞在向肿瘤细胞转化过程中会有癌症驱动基因的参与，通过精准医疗的思维模式，找到靶向癌症的驱动基因，来抑制癌基因使肿瘤缩小，例如抗HER2治疗在乳腺癌的成功。同时由于存在肿瘤的异质性，在靶向驱动基因治疗的过程中，往往带来耐药的发生，无法从根本上治疗肿瘤，在精准医学时代，可以通过超深度测序、循环DNA检测找到致命亚克隆，来及时调整治疗策略。总之，精准医学带来更为精准的诊断、分类和治疗，可以了解不同个体间抗药性的差异，也可以给予每一例病人基于个体差异的、更为合适的靶向药物。也可以对个体基因进行健康管理，针对个体进行疾病预防。
  未来的临床肿瘤学的三大革命，将是大数据、精准医学和病人支付方式的变革。在大数据爆炸密集化的今天，回顾过去的治疗发展历史，从大量的临床研究中我们获取了更多优化的治疗方案，这些临床研究为肿瘤的标准化综合治疗提供了有力依据，改变了治疗指南和专家共识。
  但是当越来越多的研究数据叠加在一起时，我们是否应该思考为病人的治疗选择合理化“瘦身”，为病人的治疗方法做一做“减法”？首先，应在治疗的伊始就通过对既往各类研究中所获得的有效数据综合考量病人的高危因素，决定其治疗的药物类型、序贯种类、疗程选择；治疗过程中能够不忘初衷，而不是时而重新选择，造成治疗方案中不必要的叠加，甚至是矛盾。其次，期待未来随着精准医疗理念的深入，基因组学技术的发展和普及，对病人的诊断、治疗、随访都更为个体化，进行差异化区分，减少不必要的药物应用，从而达到更好的治疗效果。

作者：军事医学科学院附属医院乳腺肿瘤科    江泽飞
（转化医学网360zhyx.com）