《转》访赵立平：历时25载的肠道菌群探索之路

  导读：随着物质生活的丰富多样化，中国人群肥胖比率正快速升高，肥胖不再是富贵的象征，也不再是单纯形体的外观表象。肥胖带来的更多是冠状动脉硬化、胰岛素抵抗、炎症、代谢紊乱，甚至癌症！有研究表明，人类肠道菌群与脂肪存储和代谢有关。于是，关于肠道菌群的研究开始活跃于科学家们的视线中。赵立平教授作为此次转化医学网特约的访谈嘉宾，是一位从事肠道菌群研究已经25年的资深专家。下面赵教授就为我们大家讲一讲有关肠道菌群和利用肠道菌群而发生在他自己身上的那些事儿。
  从植物细菌开始，结缘肠道微生物
  转化医学网：赵教授，您好！我们知道您是研究肠道微生物的，能和我们谈一谈从事肠道微生物的缘由吗？
  赵立平：其实之前最开始我一直是从事的是植物病原细菌生物防治的研究，简单说就是从植物上分离有益菌，然后防治植物病原细菌。因为当时有很多细菌的材料，经同事了解到国外有报道用添加芽孢杆菌的饲料可以改善和预防动物疾病，这样让动物长得快一些，增加产量。于是，用同事提供的两种引起鸡和猪腹泻的病菌作为对象，经过筛选找到一种对这两种菌有很强抑制作用的植物菌株，后来就用这种植物菌做为益生菌做成了一个产品，并申报了专利和拿到了饲料添加剂的批号。就这样开始了关于益生菌的研究。
  潜心研究，二十五载如一日
  转化医学网：赵教授，您从事肠道微生物研究有多长时间了？
  赵立平：我是1989年博士毕业的，从1990年开始从事与肠道菌群有关的研究，到如今已经25年了。
  励志的个人减肥经历
  转化医学网：我们了解到您之前很胖，但是现在您看起来似乎与之前差别很大，听说您是通过调节肠道菌群来减肥的，能和我们分享一下您减肥的经历吗？
  赵立平：我是怎么回事呢？其实在学校那会儿还是很瘦的，120斤左右，从毕业后参加工作开始长胖，等到了美国就胖得更厉害了。那时候大家，包括我自己都不太在意胖这件事情。至于什么时候开始决心要减肥的呢？这还要从我父亲讲起。2000年的时候，我父亲--不胖，但突发脑血栓。当时我立即就感到有压力了，变胖后，虽说年龄不大，血压血脂却偏高了。于是就想减肥，但刚开始也是不知道要怎么做。跟大家一样，比如少吃点，运动等，但效果却不好。可能一段时间是减了一点点体重，但后来又反弹回去。
  2005年是一个转折点。2004年，美国Jeff Gordon实验室第一次提出一些证据，表明肠道菌群可能影响脂肪存储和代谢。这篇论文发表时，国际上对肠道菌群的研究还不太关注。在2004年到法国访问，法国科学院的一个教授提到，法国农科院有一些教授正在策划一个国际会议，准备对肠道菌群进行测序，即针对人类肠道微生物群落的基因组计划。于是经法国科学院的这位教授牵线，和法国农科院教授联系上。到2005年10月份，在法国巴黎开了一个以测序为主来研究人类肠道微生物的国际会议，在当时还发布了一份巴黎宣言，主要讲了肠道微生物对人类健康的重要性。当时有13个国家的科学家参加了这个会议，会议核心是希望各国政府能对人类肠道微生物健康重视起来。最后成立了一个国际组织-国际人类微生物组联盟，而我自己进入了这个组织的执行委员会。
  从那次会议之后，就下定决心要看一看自己的肥胖和肠道菌群到底有没有关系。于是就开始了各种各样的探索。一方面做动物实验，另一方面尝试是否有办法改变自己的肠道菌群。大概在尝试一年之后就摸索出了一套饮食干预的方案。此时，体重也开始稳步下降，道2008年的时候体重就维持稳定在72公斤，减了差不多20公斤。此时，动物实验的结果也出来了：饮食对肠道微生物菌群组成影响非常大。
  2009年我们发表了第一篇关于菌群与肥胖的论文，是用肠道微生物高通量测序做的。这篇文章的动物模型是两组动物，一组野生型，一组高密度脂蛋白基因突变型，即血液中高密度脂蛋白的含量很少。高密度脂蛋白太少容易引起冠状动脉硬化和胰岛素抵抗等。饲料分健康饲料和不健康的高脂饲料两种。也就是进行先天因素和后天因素的交叉对比实验。最后结果发现，饮食结构对菌群的影响是最大的，远远超过基因对菌群的影响。后来又做了一组动物实验-饮食转换实验。饮食结构不合理导致有益菌数量下降，病菌和杂菌数量增加。这时候，比如引起炎症的内毒素就会进入血液，从而引起炎症。炎症又可以诱发很多的慢性病和癌症等。但是，不良饮食引起的肠道菌群结构的变化是可逆的，可以通过健康饮食纠正回来。
  根据这些研究结果，我们提出一类饮食干预方案，其主要特点就是在按比例提供给人自身需要的营养后，增加了能够调节菌群的营养-既养自己，又养菌群。肠道菌群的营养主要来自与两个方面，一个是大肠自身分泌的粘液和肠壁每3天脱落下来的一层死细胞，另一个就是人类饮食中没有消化吸收的食物残渣。当肠道菌群的营养以动物性营养为主时，即脂肪和蛋白质很多，碳水化合物少，问题就来了。利用动物性营养的菌群一般都是条件致病菌，另外就是脂肪和蛋白质氧化分解产生的对人体有害的化合物较多，如含氮杂环。条件致病菌会产生一些抗原，如LPS，LPS进入血液，从而引起炎症。所以说不均衡的营养就会产生不健康的菌群。因此，营养学一个重要任务是在人的饮食中增加肠道有益菌需要的营养。
  转化医学网：能和我们说一说这套饮食干预方案的特点吗？
  赵立平：其实这套饮食方案原理很简单，关键是搭配。首先，建议肠道菌群的能量来源是碳水化合物，也就是说供能的不要是蛋白质和脂肪，如：膳食纤维。然后，就是现在很流行的一个词“个性化”供给。所谓膳食纤维，就是人类不可以消化吸收，但肠道有益微生物可以利用其为自身提供能量的一类碳水化合物。但是不同的人的肠道微生物组成不一样，这时候就需要因人而异提供菌群所需要的能量来源。另外，人的菌群对一种植物的膳食纤维利用也是不一样的，有的容易利用，有的不容易利用。所以将来可能会根据每个人个性化提供他的肠道菌群所需的碳水化合物。目前建议是多吃一点含有复杂的碳水化合物的食物，如各种全粮和蔬菜等。
  “小胖威利”减肥成功
  哨卡理论
  转化医学网：您最近完成了给”小胖威利“减肥的项目，能和我们简单介绍一下这个项目吗？
  赵立平：小胖威利就是普瑞德-威利氏症候群(Prader-WilliSyndrome)的俗称。是一种十五号染色体异常的疾病。约有百分之七十的患者是由于来自父亲的十五号染色体有缺失，发生率约1/15,000。这种人群会有持续饥饿感和暴食症，但是通过研究发现当把他们的肠道菌群调节好后，饥饿感可以得到缓解，体重也开始下降，炎症和代谢等也得到改善。也就是说这种人群肠道不好的菌群可能在产生不健康饥饿感中有促进作用，但具体机制还需进一步研究。减肥减地最多的例子就是从140公斤减到72公斤。其实在这儿就有一个理论，我们称它为“哨卡理论”-肠道菌群好比就是一个关卡，要到达病发-肥胖的彼岸，必须经过肠道这一关。因此不管是遗传性肥胖，还是饮食失调肥胖，都必须先把肠道菌群破坏才能导致肥胖的发生。基因突变不直接引起肥胖，必须先是破坏菌群，然后毒素进入血液引起炎症，然后引起胰岛素抵抗，最终导致肥胖。
  中医已有粪便移植的悠久历史
  转化医学网：目前国内外有很多粪便移植的案例，您是怎么看待粪便移植的呢？
  赵立平：其实肠道菌群失调有两种，一种是比例失调，这种通过饮食干预就可以恢复；另一种就是种类失调，这时候就需要菌种或粪便移植了。然而目前的粪便移植做的太滥，主要体现在对移植物的制备监控不严格和对微生物的特性了解不清楚，缺乏对微生物特性的基本了解，就盲目用新鲜粪便做移植。一旦移植了携带条件致病菌的菌群，那就麻烦了，可能会对免疫力低下的人造成严重灾难，甚至于死亡。
  其实在中国古代就有粪便移植，但其做法相对于现代还是比较科学的。主要有三种：人中黄、黄龙汤、金汁。它们有一个共同特点，那就是在取来新鲜粪便后都要厌氧发酵很长时间，如金汁，需密封在地下等待十年方可入药。这样一来，有害的菌种就差不多死光了，就只剩下有益菌的芽胞。从这个角度，中国的古代粪便入药的做法远远超过欧美等发达国家现在这种用新鲜粪便入药的做法。
   结语：在结束采访时，赵教授指出，目前国际上对以肠道菌群为代表的人体微生物组的研究已经是如火如荼。国内的学者，尤其是医学界的同行，因为有采集样本的方便和贴近临床的优势，也已经大举进入肠道菌群研究领域，这是非常可喜的事情。但是，毕竟肠道菌菌是个微生物组成的生态系统，非常复杂，需要高通量测序等分析方法，数据挖掘是找到规律的关键，而分离具体相关的菌种是进一步验证其致病或者保护作用，从而找到临床有效的干预靶点的关键。例如，我们从一个重度肥胖的患者肠道里分离出了一种叫阴沟肠杆菌的条件致病菌，接种到无菌鼠肠道里可以引起肥胖和胰岛素抵抗，是国际上找到的第一例可以引起肥胖的人体肠道细菌。类似这样的细菌还很多，需要更多的人进入这个领域去探索。所有这些，都需要大家不熟悉的很多技术，而且要做的非常严格和到位，才可能把这个复杂的黑箱打开。
  我们愿意用自己的多年积累经验和技术，帮助更多的医学界的老师和学生更快、更好地进入人体微生物组研究领域，大家共同努力，大力推进这个对人体健康有着重大意义的“既古老，又新兴”的学科。
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