从癌症的三次革命探讨未来癌症治疗策略

  抗癌药物发展到目前为止，先后出现三次大革命: 第一次是细胞毒性化疗药物，第二次革命是“靶向治疗”，第三次革命是免疫疗法。免疫疗法的成功不仅革命性地改变了癌症治疗的效果，而且会革命性地改变治疗癌症的理念。相对来说，免疫疗法是真正的抗癌革命，是解决癌症的最合理手段。
  《科学》杂志对肿瘤免疫疗法的评论是：“是癌症治疗的一个重大转折，长期以来尝试激活患者自身免疫系统来治疗癌症的努力终于取得了成功！”“癌症免疫疗法”成功进入临床应用，是最近抗癌领域最令人振奋的消息，医生、科学家、患者、大众和媒体都对这一进展非常兴奋。
  一、化疗是抗癌药物的第一次革命，是治疗癌症有药可用。
  1940年后开始出现，目前临床上使用最多抗癌化疗药物基本都属于细胞毒性化疗药物。
  1940年代，科学家提出抗代谢理论来解释磺胺类药物的抗菌作用，而科学家在此基础上推论，通过抑制癌细胞的代谢特别是核苷酸代谢，亦可实现抑制癌细胞的目标。1950年代，美国科学家埃利昂(Gertrude Elion)和希钦斯（George Hitchings）筛选到嘌呤类似物6-巯基嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）具有高效抗癌活性，从而掀起了癌症化疗药物开发和应用的高潮，极大地推动了癌症治疗领域的快速发展，两位科学家也因此分享了1988年的诺贝尔生理学或医学奖。
  化疗药物的基本治疗原理是，癌症细胞有不断分裂的特征，只要能杀死快速分裂的细胞，就可以治疗癌症。几十种常用化疗药物，机制各有不同，但是统一作用都是杀死快速分裂的细胞，确实对癌症有治疗效果。细胞毒性化疗药物的死穴是，只寻找分裂快的细胞，不能区分恶性细胞还是正常细胞，因此在杀死癌细胞同时会杀死大量正常需要分裂的干细胞，例如化疗对正常骨髓细胞、肝细胞、肠胃表皮细胞等都有非常严重副作用。化疗药物使用剂量必须严格控制：太少不能杀死癌细胞，太多会产生严重副作用。
  二、抗癌药物第二次革命是“靶向治疗”。
  靶向治疗1990年代开始研究，2000年后在临床上开始使用的。主要是针对化疗药物治疗指数太低，所谓治疗指数是能产生治疗效果需要的剂量和产生不可逆副作用的剂量之间的差异。治疗指数越大，说明药物越特异、越好。所谓靶向治疗，就是对癌症细胞特异性强的化疗药物，这种药物只杀死癌症细胞，不影响正常细胞。1970年代致癌基因的发现使这个想法成为可能，因为很多致癌基因在正常细胞里都不存在。第一个真正意义的特异靶向药物是 2001 年上市的用于治疗 BCR-ABL突变慢性白血病的格列卫（Gleevec）。格列卫的横空出世，让 BCR-ABL 突变慢性白血病患者 5 年存活率从 30% 一跃到了 89%。这显然是癌症药物的二次革命。这类药物所以效果比较好，关键原因副作用小，提高了“治疗指数”，这样患者可以用比较高的药物剂量控制肿瘤生长，而不必要担心副作用，能将癌症细胞杀灭比较彻底。值得注意的是，当前美国发起的轰轰烈烈的精准治疗，基本的理论基础正是靶向治疗。
  三、免疫疗法横空出世
  相对于传统化疗或靶向治疗，免疫疗法的本质是针对免疫细胞，不是癌症细胞，是动员患者自身天然的抗癌症免疫功能。
  传统癌症治疗方法存在三大缺陷，免疫治疗避免了这些缺陷。传统手术、放化疗的目标是直接去除或杀死癌细胞，存在三大缺陷。一是这种方法是“杀敌一千，自损八百”，治疗会导致患者自身极大伤害，免疫功能也可能受到伤害。二是每个癌细胞可能都不一样，多数抗癌药，尤其是靶向药物，只针对特定类型的癌细胞有效（精准希望通过扩大准确度解决这个问题）。三是癌细胞会不断进化，容易出现耐药性，导致癌症复发率很高。“免疫疗法”靶点是正常免疫细胞，是激活人体自身免疫系统来对付癌症细胞。在理论上“免疫疗法”能避免上述三点缺陷：①不损伤反而增强免疫系统；②理论上可以治疗多种癌症，对更多患者会有效；③强大的免疫系统抑制癌细胞进化出抗药性，降低癌症复发率。
  2011年，第一个真正的癌症免疫药物易普利姆玛（Yervoy）上市，但没有掀起太大波澜，它虽然增加了一些患者的生存时间，但很多患者无效，副作用比较大。2013 年，真正让世界兴奋的免疫药物终于横空出世。施贵宝Opdivo 和默沙东Keytruda 先后发布令人震惊的临床效果：在癌症已经转移，并且所有已有治疗方案都失效的黑色素癌晚期患者身上，两个药物让 60% 以上患者肿瘤减小乃至消失了超过 2 年。
  黑色素癌晚期生存时间很短。以前化疗或靶向药物都只能延长几个月生存时间，而免疫药物让60% 以上患者活了超过 2 年。这显然就是第三次革命！施贵宝Opdivo 和默沙东Keytruda在日本和美国批准上市，还在其他癌症种类中测试，早期临床已经出现了一些让人欣喜的结果，现在各大药厂纷纷投入免疫治疗研究，在更多人力、物力和政策支持下，人们一定能找到更多、更好的免疫治疗药物。
  四、抗癌治疗回归自然（作者观点）
  从第一代第二代化疗药物针对癌症，到免疫治疗针对释放免疫功能对抗癌症的免疫治疗，本质上是回归自然，回归人体生理平衡的过程。其实人类对细菌和抗生素的认识也是这个思路，从开始光谱抗生素，到后来的针对性抗生素，到现在的菌群。就是一个与细菌对抗到与细菌和平共处的过程。当然与细菌和平共处，甚至和癌症和平共处，一个关键前提是人体自身的平衡和健康。否则，非常小的破坏，都有可能带来死亡的威胁。例如，艾滋病病毒破坏了人体免疫功能。正常菌就可带来生命威胁，没有致癌条件也能出席癌症。所以将来抗癌的战争将回归到从对抗到与癌症和平共处的状态。这也需要范式革命。
  免疫治疗虽然可以说是癌症治疗领域的重要革命，但是由于免疫治疗导致的大量癌症细胞死亡本身能引起炎症反应，这是任何细胞都会引起的后果，严重情况下能导致脓毒症发生甚至导致患者死亡。因此在使用免疫治疗的时候，应该考虑如何提高患者自身耐受能力。目前能考虑到的方法可能就是营养支持和抗炎症治疗，但应尽量避免干扰抗癌症免疫效应，这是非常让人纠结的问题。
  那么是否有提高集体耐受炎症反应，不影响免疫功能的手段？我个人认为，最近8年对氢气生物学效应的研究发现，氢气是一种非常优秀的选择性抗氧化物质，能在不影响氧化信号作用的基础上，减少有毒自由基对机体的伤害。在许多疾病，包括各种重要器官损伤保护和控制脓毒症方面有潜在治疗价值。从肿瘤免疫治疗存在的副作用特点看，氢气有希望能发挥协助免疫治疗，减少免疫治疗对患者带来的炎症损伤。当然这方面需要开展基础和临床研究来确认其效果。如果确实有效，那么氢气医学将搭上了当前免疫治疗爆发时代的战车，扬名万代。
（转化医学网360zhyx.com）