造成阿尔茨海默氏症的免疫细胞—蚕食神经突触

  在治疗阿尔茨海默氏症的药物中，超过99%的临床试验都失败了，导致许多人怀疑制药公司是不是搞错了治疗方向。现在，研究人员们使用小鼠来研究，发现了一个新的潜在治疗方向：一个发育过程出了差错，导致免疫细胞去吞噬神经细胞之间的连接部分。
  “这是项完美的研究，它揭示了在疾病的早期阶段，体内发生了什么变化。”弗吉尼亚大学医学院的神经科学家Jonathan Kipnis说。
  现在，大多治疗阿尔茨海默氏症的药物是为了去除患者体内β淀粉样蛋白。在患者体内，它会在神经细胞周围形成粘稠的斑块。研究的领导者、波士顿儿童医院的Beth Stevens说，相比于正常人，这些患者的脑中有更多的斑块。但是，斑块越多并不意味着症状越严重，如有记忆丧失或是注意力不集中。
  Stevens说，在阿尔茨海默氏症的患者中，至少是在携带了人类高阿尔茨海默氏症风险的基因的小鼠中，认知功能减退标志着神经突触，特别是大脑记忆部位神经突触的减少。在神经细胞之间的连接点，即突触中，神经递质会被释放，使大脑产生电活动。
  Stevens一直在研究一种免疫机理，这个免疫过程会把功能较弱或是不必要的神经突触给去除掉。在这个过程中，一种名为C1q的蛋白质会引起系列的化学反应，最终导致突触被破坏。在一个突触被“标记”后，被称为小胶质细胞的免疫细胞——大脑的垃圾处理器——就会知道要去“吃掉”它，Stevens说。若在人们大脑的发展过程中，无论是在子宫内或以后在童年和青少年时期，这个免疫过程出错了，就有可能导致精神疾病，如精神分裂症。
  Stevens提出了一个假说，同样的免疫机制在阿尔茨海默病早期也会出错，导正常好的突触的破坏，最终导致认知障碍。她和她的团队使用两组患有阿尔茨海默氏症的小鼠——每一个的体内都有过量β淀粉样蛋白，随着它们年龄的增长，渐渐出现了记忆和学习能力障碍。研究人员发现，在它们的脑组织中，C1q的含量都有升高。当研究人员使用抗体阻断C1q导致的免疫反应后，神经突触就没有再减少了。他们把研究结果发表在《科学》上。
  对Stevens来说，这项结果表明，在大脑发育的时候，正常的去除突触的免疫反应在人们成年后却有反作用，导致阿尔兹海默氏症。“这些小胶质细胞并没有完美地完成去除神经突触的任务，它们在不需要的时候也在破坏神经细胞。”她说。
  研究人员现在正在跟踪研究这些小鼠，看看药物阻断C1q的反应后，它们的认知能力下降速度是否减慢。要确定是否过高的β淀粉样蛋白能使C1q系统失控，Stevens和同事也对正常的小鼠注射了药物，这种药物能够在小鼠的神经周围产生斑块，而由于基因不同，不会引起C1q免疫反应。虽然注射了这种药物的正常小鼠失去了许多突触，但是它们基本上没有受影响。此外，小胶质细胞只会攻击有β淀粉样蛋白的神经突触，表明了β淀粉样蛋白要和C1q一起作用才能破坏突触，它们其中一个并不会破坏神经突触。也有一些其它的诱因，如称为细胞因子的炎性分子，它会触发这个免疫反应。
  研究结果与早期的理论相反，早期理论认为，较多的小胶质细胞和激活的C1q仅仅是β淀粉样斑块引起的炎症反应的一部分。相反，在斑块形成之前，小胶质细胞似乎就开始攻击突触了， Stevens说。她和几个合著者是Annexon生物科技公司的股东，这家公司不久就会开始在人身上测试ANX-005药物，它会在人体中阻断C1q免疫反应。
  人们仍然在讨论，小胶质细胞在阿尔茨海默氏症中是否真的起了这么大的作用，蒙特利尔神经学研究所、加拿大医院的神经学家Edward Ruthazer说，但是这个免疫反应确实十分重要，在脑脊液中有过多的C1q会导致人们患上阿尔兹海默氏症。不过，他说，“这项研究提供的证据不容置疑。”
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