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糖酵解与肿瘤

首页 » 研究 » 肿瘤 2016-08-01 转化医学网 赞(8)
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导读
癌症在全球范围内发病率和致死率高,已经严重威胁到人类的健康。癌症危害之大且难以攻克,源于其自身恶性肿瘤细胞所有的特征,即自给自足生长信号、抗生长信号的不敏感、抵抗细胞死亡、潜力无限的复制能力、持续的血管生成、组织浸润和转移、避免免疫摧毁、促进肿瘤的炎症、细胞能量异常、基因组不稳定和突变共计十大特征。其中能量异常受到越来越多的关注,成为肿瘤治疗的新靶点。 正常细胞体内,葡萄糖会维持...

癌症在全球范围内发病率和致死率高,已经严重威胁到人类的健康。癌症危害之大且难以攻克,源于其自身恶性肿瘤细胞所有的特征,即自给自足生长信号、抗生长信号的不敏感、抵抗细胞死亡、潜力无限的复制能力、持续的血管生成、组织浸润和转移、避免免疫摧毁、促进肿瘤的炎症、细胞能量异常、基因组不稳定和突变共计十大特征。其中能量异常受到越来越多的关注,成为肿瘤治疗的新靶点。

正常细胞体内,葡萄糖会维持一个平衡状态,在缺氧状态时,葡萄糖会转变丙酮酸进而转变为乳酸,当氧含量正常时,丙酮酸会进入三羧酸(TCA)循环。而肿瘤细胞的一个普遍特点是即使在氧含量正常的情况下,葡萄糖摄取量和乳酸的积累量也会逐渐升高,利用糖酵解作为主要能量代谢的来源,获得更高的糖分解能力,使得葡萄糖转变为乳酸来产生ATP,这种现象我们称为Warburg效应。

Warburg效应代表着肿瘤细胞对葡萄糖利用方式由氧化磷酸化到糖酵解的转变,现在被认为是肿瘤一大特征。这种能量代谢的改变受复杂因素的调控,包括肿瘤微环境的压力和基因的改变等。肿瘤细胞糖酵解增强主要是由于糖酵解关键酶的表达或者活性增强。近年来,人们正在探求通过抑制肿瘤糖酵解通路关键酶的活性来靶向治疗肿瘤。一些研究显示,抑制肿瘤糖酵解途径能够有效抑制肿瘤细胞的增殖甚至可以起到杀伤肿瘤细胞的作用。已糖激酶2HK2)、磷酸果糖酶(PFK)、M2型丙酮激酶(PKM2)等糖酵解关键酶已经成为肿瘤标志物,它们的表达与活性可以影响肿瘤的糖酵解,进而影响肿瘤的增殖。

肿瘤高表达HK2的原因仍不是很清楚,但很多肿瘤特别依赖HK2的现象表明,当对肿瘤细胞使用HK2选择性抑制剂时,肿瘤细胞几乎不会通过重新表达其他亚型来逃避抑制。氯尼达明是由意大利Angelini公司开发的一种选择性HK2抑制剂,目前用于肺癌、前列腺癌、乳腺癌和宫颈癌的治疗。

PFK2的亚型PFKFB3在很多癌症中都有表达,并且PFKFB3几乎没有磷酸酶的活性。它的激酶活性受到控制癌症代谢的调控因子影响,如调节代谢水平的RAS和磷酸腺苷激活蛋白激酶等信号通路。有文献报道PFKFB3的小分子抑制剂能够抑制RAS突变的癌细胞生长。动物实验也发现靶向抑制PFKFB3的化合物能够降低F-2,6-BP的水平,并减缓移植瘤的生长,因此以该酶为靶点开发癌症的治疗药物越来越受到人们的关注。

PK是另一种有可能成为靶点的具有亚型选择性的糖酵解酶,所有肿瘤细胞都表达PKM2PKM2能够促进有氧糖酵解,研究也发现在小鼠移植瘤生长过程中PKM2也是高选择性表达。研究发现一些多肽配体能够选择性抑制PKM2,并促使生成低活性丙酮酸激酶,从而导致能量应激和培养的肿瘤细胞死亡。TT-232CAP-232)是由Thallion Pharmaceuticals公司开发的以PKM2为靶点的抑制剂,有望用于多种实体瘤的治疗。

肿瘤细胞能量代谢较正常细胞发生了异常,是一个复杂的过程,尤其糖代谢过程虽然已经有了大量研究,但是其中各关键点依然还有很多疑问亟待解决。此外,糖酵解酶的活性可能会受肿瘤微环境的影响而产生变化,对单一靶点的抑制可能不足以抑制肿瘤增殖,甚至可能引起耐药性,对多个糖酵解酶靶点的联合治疗值得特别重视。

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