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NCI重磅:氧分子“助纣为虐” 助力癌转移

首页 » 《转》译 2016-08-26 转化医学网 赞(2)
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导读
近期,一项NCI癌症研究中心与美国国家过敏症和传染病研究所的联合研究对小鼠肺部抗癌免疫反应的抑制效应进行了解读,阐明了氧分子对抗癌活性T细胞的抑制作用并进一步证明通过基因或药物手段抑制免疫细胞的氧感受能力能对癌症的肺部转移起到一定预防作用。

  近期,一项NCI癌症研究中心与美国国家过敏症和传染病研究所的联合研究对小鼠肺部抗癌免疫反应的抑制效应进行了解读,阐明了氧分子对抗癌活性T细胞的抑制作用并进一步证明通过基因或药物手段抑制免疫细胞的氧感受能力能对癌症的肺部转移起到一定预防作用。因为肺部通常情况下都会成为多种实体肿瘤发生转移的首个器官,所以该研究对于多种晚期癌症的治疗都具有一定积极意义。该研究由NCI癌症研究中心Nicholas Restifo博士主持,对应论文发表于8月25日的《细胞》杂志。
  相关研究表明,大部分癌症患者的死亡都是由癌症扩散直接或间接引起。研究人员假设癌症的扩散由癌细胞和扩散器官的细胞微环境共同决定,而扩散器官细胞微环境的一个重要组成则是局部免疫系统。如果局部免疫系统的功能是完善的,那么癌症扩散器官是完全可以抵抗入侵癌细胞的。
  随后,研究人员的注意力转向了T细胞内所含有的大量氧气敏感蛋白质,这些蛋白在生理学上起着限制肺部炎症反应的作用。研究人员进而发现这些氧气敏感蛋白所裹挟的氧分子也会在一定程度上对T细胞的抗癌活性起到抑制作用,间接地为癌细胞扩散至肺部铺平道路。
  “由于肺部是各种癌症最常发生扩散的器官,我们假设肺部或许存在着某种特殊的免疫机制来吸引更多的癌细胞。同时由于氧气是肺部微环境中相对最为普及的分子,我们便将注意力集中在了氧分子与肺部免疫系统的关系上。”Restifo博士的合作者之一,俄亥俄州立大学医学院的David Clever博士表示。
  该联合研究团队研究发现一种称为脯氨酸羟化酶(PHD)的氧敏感蛋白大量存在于T细胞中,正常情况下,这种蛋白可以限制强免疫因子进入肺部,对肺部炎症起到预防作用。然而,当人们体内产生肿瘤的时候,这种保护机制也会因为对免疫功能的抑制作用而成为癌细胞入侵肺部的帮凶。同时,研究人员发现PHD蛋白会促进调控T细胞的活性,进而对免疫系统中的其他免疫细胞发挥功能起到抑制作用。除此之外他们还发现PHD蛋白会抑制炎性T细胞活性,限制炎性T细胞对癌细胞死亡因子的合成与分泌。

  为了阐明PHD如何促进肿瘤细胞在肺部的增殖,研究人员分别将黑色素瘤细胞注射至PHD编码基因敲除小鼠与对照组正常小鼠体内,分别独立饲养一段时间后对照组正常小鼠肺部出现大量黑色素瘤细胞而在PHD编码基因敲除小鼠的肺部几乎找不到黑色素瘤细胞。


  这一实验结果在一定程度上证实了研究人员对于PHD蛋白抑制肺部免疫功能的设想,研究人员进一步设想或许可以通过对PHD蛋白的抑制来提高过继性免疫治疗的临床疗效。在免疫细胞过继转移过程中,T细胞完全来自于病人的肿瘤组织,在实验室完成大量扩增之后混入T细胞生长因子再次注入病人体内,回到肿瘤组织清除癌症。
  在接下来的免疫过继实验中,研究人员在体外培养病人T细胞的同时使用二甲基草酰甘氨酸(DMOG)抑制了病人肺部PHD的蛋白活性。在之前的小鼠实验中,研究人员已经成功使用DMOG提高了小鼠过继T细胞的抗癌效果。虽然在这项研究之前也有相关研究证实过DMOG或对人类T细胞的免疫效果具有一定促进作用,但是Restifo实验室首次使用DMOG进行了人类细胞过继免疫疗法临床试验。
  “过继细胞免疫治疗为体外操作病人自体T细胞提供了一种独特的方式,”Restifo博士说,“虽然我们所进行的实验大多以小鼠为蓝本,我们能然迫切地希望能够证实使用药物、基因手段或监管环境氧气对人体免疫过继治疗的积极作用。”
(转化医学网360zhyx.com)

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