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《转》访首个抗癌基因治疗药发明人张维维博士:善于突破、自主创新是实现医药产业 “弯道超车”的关键

首页 » 《转》访 2016-10-27 转化医学网 赞(9)
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导读
《转》访是转化医学网的品牌专访栏目,是业内专家、大佬、知名企业智慧交流碰撞的平台,也是促进行业健康发展的重要力量,《转》访致力于打造转化医学领域最知名的专家访谈栏目。
包括基因治疗在内的精准医疗不断受到各界的关注,今天我们有幸采访到世界上第一个进入市场的基因治疗创新药(抗肿瘤“今又生”)的发明人和技术产业化领导人张维维博士。“今又生”是中国SFDA于2003年率先全球基因治疗领域批准的国家一类新药。

转化医学网:张博士,您好!感谢您在百忙之中抽出时间接受转化医学网的访谈。据了解您是世界上第一个进入市场的基因治疗药(“今又生”)的发明人和技术产业化领导人,能跟我们介绍一下基因治疗新药的研发历史、现状及发展趋势吗?

张博士:狭义地说,基因治疗是指通过载体将人或其他来源的功能性基因序列或有治疗作用的重组基因装置导入人体靶细胞以纠正基因的缺陷或改变基因表达及结果,从而达到干预或治疗疾病的目的。是一种需要多门专业整合的生物医学高技术,主要针对那些对人类健康威胁严重的疾病。

广义地说,基因治疗是基因医药的核心组成部分。基因医药包括运用基因的编码信息和序列,通过基因标识、修饰、转导、表达、调控等基因工程技术研制出的药物、疫苗、诊断试剂、新型细胞、组织、器官、微生物、动植物等在医药上的应用,包括利用中心法则的逆向信息传递和多样性转化、多层次的修饰、干扰、调节、增删、设定靶标等方式研发的新医药类别。例如反义核苷酸、干扰核苷酸、微小核苷酸、基因编辑、基因靶标基础上的诊断和新药、蛋白和抗体,已及基因修饰的细胞系等技术。基因医药实质上组成了现代生物医药研发和产业化的主干线。

总结下来,基因治疗新药研发可以大致分为三个阶段:1990 - 2002年,各种转导方式和适应症选择的研发和临床试验;2003 - 2012年,世界第一个基因治疗药批准上市到第二个药批准上市;2013以来,基因治疗药物更为安全、有效、产业化发展,市场的接受度更加深入广泛。

我们对国际基因治疗领域发展过程中的大事件进行回顾:

1990年:美国FDA批准基因治疗第一个临床试验,重组腺苷脱氨酶(ADA)逆转录病毒治疗由于腺苷脱氨酶缺陷所致的重症联合免疫缺陷(ADA-SCID);

1999年:美国基因治疗临床试验事故,Jesse Jelsinger 死于重组人鸟胺酸氨甲酰基转移酶腺病毒(AdOTC)治疗鸟胺酸氨甲酰基转移酶缺乏症(Ornithine Trans-Carboxylase Deficiency,OTCD);

2002年:临床证实重组逆转录病毒在给药10年后受试者患白血病;

2003年:中国SFDA批准重组人P53腺病毒注射液Adp53(商品名“今又生“)与放化疗联合用于治疗头颈部肿瘤;

2004年:中国SFDA批准早一区E1B突变型溶瘤腺病毒H101(安科瑞);

2010年:重组AAV用于治疗视网膜病变取得明显临床效果;

2011年:重组AAV用于表达血友病FIX因子也得较理想的临床效果;

2012年:欧洲EMA批准重组人脂蛋白酶腺相关病毒AAV1(Glybera);

2015年:美国FDA批准T-VEC溶瘤免疫病毒(Imlygic)。

目前已经有三个正式上市的基因治疗药:2003年,中国SFDA批准重组人P53腺病毒注射液Adp53(今又生);2012年,欧洲EMEA批准重组人脂蛋白酶腺相关病毒AAV1(Glybera);2015年,美国FDA批准重组人粒细胞,巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)单纯疱疹病毒(HSV1),也称T-VEC溶瘤免疫疗法(Imlygic)。

国际基因治疗新药研发的趋势主要分两个方面的内容:

一个是体内基因治疗,基因载体介导的异源性基因转导、编辑、表达、修饰、功能调理等;主要是重组病毒载体、质粒或核酸片段,以及相关的蛋白或脂质体复合物等。重组病毒载体主要有RNA和DNA病毒类型,都是上世纪90年大批创新型重组病毒载体的进一步优化、升级、实用化。例如,慢病毒(Lenti),腺病毒(Ad),腺相关病毒(AAV),单纯疱疹病毒(HSV),痘苗病毒(Vaccinia)等。最近,美国新批准T-VEC单纯疱疹重组病毒治疗黑色素瘤,掀起国内外免疫激活治疗性重组病毒和溶瘤病毒基因治疗新药研发的浪潮。

另一个是离体基因治疗,自体或异体的细胞体外修饰、培养扩增、输入目标个体(患者)、体内基因表达、功能调理等。主要是通过修饰免疫细胞系、永生细胞系、各种成体干细胞或诱导性干细胞等。这方面的研发潜力巨大。只是发展规模化、标准化和产业化的瓶颈是一个很大的挑战。

转化医学网:看到您一直专注于生物医药创新、研发和产业化、向国内引进美欧生物高技术,并且这方面有着丰富的工作经验和曲折的经历,那么您遇到或看到的主要问题有哪些?美国与中国的药物研发机制又有哪些差异?如何加速我国在转化医学、生物医药及诊疗康复临床应用方面赶超国际先进水平?

张博士:我在90年代几次回国交流、安排合作,就看到了国内在生物医药研究方面存在的问题。首先是基础条件差、理念落后、系统不健全、难于国际接轨,这也带来了中层科研人才素质需要大幅度提高等问题;其次是资金严重不足,虽然政府也会有政策性的支持,但相对于国外还远远不足,同时由于医药研发带有高风险高投入等特性,天使基金和风险投资基金也较少问津生物医药投资;更重要的一点是缺少原创性,国内的药物研发绝大多数是仿制、或优化,创新方面落后于国际先进水平。

在研发机制方面美国除了具有大量的民间机构支持外,国家层面也会有相关战略规划和强有力的支持。例如美国国立卫生研究院(NIH)开展的人类基因组计划、美国国家科技政策办公室(OSTP) 推出“国家生物经济”蓝图、以及最近白宫推出的“精准医学”计划和征服癌症的“登月计划”等,这些对于提高生物技术和创新型医药产业的关注度非常有利,使其可以得到更好的支持,从而有效促进了生物医药研发。中国在这些方面也在不断改善以缩短差距。

我认为对于国内医药产业发展比较重要的就是人才和先进技术的引进。中国在2008年以来开展的“千人计划”海归浪潮,以及国家产业投资基金的建立,地方政府产业园区的建设,大规模的企业投资,这些对支持医药研发的支持,都有利于人才的回流,他们带来了新的技术就会引导和促进研发的原创性以及知识产权的申报。只有敢于天下先、善于突破、自主创新才能谈追赶国际先进水平,实现弯道超车。没有原创性的研发工作,就没有自主创新技术。没有自主知识产权的追赶都是华而不实、不可持续发展的。

转化医学网:精准医疗作为医疗新概念,将是治疗心脑血管疾病、肿瘤及其他大病、慢病的大势所趋,您是怎么理解精准医疗的?

张博士:精准医疗是指以个人基因组信息为基础,结合表观遗传型、蛋白质组,代谢组等相关内环境信息,为病人量身设计出最佳治疗方案,以期达到治疗效果最大化和副作用最小化的一门定制医疗模式。基因检测、基因组医药、基因治疗、免疫治疗、细胞治疗等都是精准医疗的重要组成部分。精准医疗也是生物治疗的深入和精细化。肿瘤的生物治疗包括抗体、多肽或蛋白质药物、基因治疗、疫苗等。在“肿瘤精准医疗”中,单抗治疗和基因治疗、以及肿瘤靶向治疗发展的比较成熟,细胞及免疫治疗也正在兴起。

2015年奥巴马总统在国情咨文演讲中提出的“精准医学计划”并不是一个全新的概念,而是在以往的医学遗传学和生物医药发展基础上提出的,可以因人而异、因病而异地增加疗效和安全性、从整体上降低医疗成本。是提高“卫生经济学”社会和经济效益的一个重要措施。精准医学需要多学科、多层次、多种资源的整合,其中的一个重要基础就是2000年人类基因组计划的成功,人们可以更好地理解基因组序列中包含的信息,发现基因组变异、多样性、以及与疾病相关的突变异常及成靶标性,给基因治疗以及基因医药的研发和临床应用提供更多的依据和条件,使精准医疗更具可实施性。

转化医学网:基因检测距离人们的生活越来越近,现在对很多癌症病人,尤其是乳腺癌、肺癌、直肠癌病人来说,很多人会选择做基因检测,国内各类机构乃至健康科技公司都推出基因检测服务,您如何看待这个问题?

张博士:基因检测和诊断很早就有了。现在的规模化、系统化、个体化、预测性的各种基因检测是在2000年人类基因组计划完成之后,基因组序列及其变异、差异、表型相关性信息逐步研究和应用发展而来的。同时也与高速发展的基因测序能力和基因芯片技术应用相关。基因诊断更大的意义在于伴随诊断,已经成功地用于靶向治疗和基于基因组多样化的生物靶标指导新药研发、老药新用、以及III期临床试验失败药的再生,是一种研制个体化精准医疗新药的方式。

对于预测性的基因检测,例如检测重大疾病的相关基因,获得相关基因变异或异常信息,可以用于临床诊断和治疗方案制定。但是仅仅是检测结果报告、一般的基因与疾病的泛泛解读或存档备案,如果没有相应的健康管理或医学干预措施,对患者或受试者的效益甚微。在个人 DNA 检测领域,美国23andMe 算得上最负盛名的公司,它在 2008 年被《时代》杂志评获年度最佳发明奖。中国的基因检测商业化服务与美国的23andMe公司服务方式及收费有巨大差别,而且缺乏提供检测后的相应健康管理或医学干预服务。况且,美国FDA于2013年底要求23andMe暂停为新用户提供健康方面的基因检测服务。有些利用基因诊断的商业炒作不仅对精准医学无益,而且对诊疗界有毒害,会给民众带来不必要的医疗健康费用负担。这种发展方式是不可持续的。

转化医学网:据您了解基因治疗和抗体医药的研发方面,国内外有哪些好的创新技术?您是否有考虑将工作重点放到国内的医疗健康产业发展上?

张博士:在生物医药技术分类中,发展比较成规模,并且可以产业化的是疫苗、重组蛋白、单克隆抗体和基因治疗药。细胞治疗和免疫治疗新药包括细胞源性治疗型疫苗技术,由于是自体或离体细胞技术,需要个体化处理、比较难规模化。目前全球治疗性单抗和基因治疗新药的发展迅猛。以下是两个创新技术举例。

首先是基因治疗新药-脉再通(Generx®),处于美国III期临床试验的缺血性心脏微循环重建基因治疗新药。该药采用了颠覆性的创新途径,通过心脏冠脉给药、刺激缺血区的毛细血管再生、微循环重建,使缺血区血液灌流大幅度恢复。形象地说是”心脏生物搭桥“技术。现有的心脏搭桥术、冠脉球囊、支架等治疗方法对由于微循环障碍造成的局部心肌缺血束手无策。成功地把这个新药推上市场,具有重大的社会和经济价值。

其次是单克隆抗体医药创新 - 第五代全人单抗平台,是英国Kymab(凯麦博抗体技术)公司的原创性专利技术。该技术是基于人类抗体基因组优化片段组合植入小鼠形成的Kymouse转基因小鼠及相应的B细胞基因组修饰,全人抗体制备和筛选平台。运用凯麦博抗体(Kymab)技术,不仅可以研制创新治疗性单抗,而且可以优化已经进入市场的单抗。

对于个人工作重心转移问题,我在几年前就已经开展了。我于1994年就开始与国内合作,1998年从美国把重组人P53腺病毒技术引进国内,在国内展开临床试验和产业化,于2003年获得国家一类新药证书(“今又生“)。对国内生物医药研发及产业化的生态环境有一些经历和经验、知晓这方面的发展潜力。现在,国内生物医药的研发、产业化和临床应用,条件比20年前成熟多了。回国二次创业、适逢其时。尤其是利用在美国多年的工作积累,引进国际先进技术,高起点地赶超世界前沿水平,我们留学生海归团队有特殊的优势。近几年我就已经在国内投入大部分时间,带领团队致力于转化医学的新技术产品临床应用,生物医药产业园区和健康城的规划、设计和投融资运营。同时,发挥自己的专业所长,在国内推动癌症基因治疗新药研发、癌症早期诊疗创新解决方案及其临床应用等。此外,也通过多种人脉和专业渠道,引进美国在生物医药和医疗康复方面的顶级专家。例如,美国生物医药之父阿佛·罗伊斯顿博士及其所代表的约翰·霍普金斯医学院科技委员会专家团队,涉及霍普金斯医学院、安德森癌症中心、斯坦福和加州大学多所分校医学院的医疗康复护理资源。希望在今后的5-10年内通过团队的不懈努力和中美高端专业资源的协同效应,为生物医药及医疗康复产业做出更大的贡献。

转化医学网:感谢张博士的耐心回答,相信通过各方面人员的努力,不断促进人才和创新技术的引进,我国在转化医学、生物医药及诊疗康复临床应用等方面一定会取得更好的成果。

张维维博士:

张博士是世界第一个抗癌基因治疗药“重组人p53腺病毒注射液”(“今又生”)的发明人。2010年,张维维博士作为首席科学家回国辅助深圳市赛百诺基因技术有限公司工作。同年,担任燕达国际医学研究院院长,参与燕达国际医院的建设,获得3甲级医院批准,并成功申报了河北省分子诊断和再生医学工程技术研究中心。2012-2013年,张维维博士分别被评为浙江省“千人计划”专家和山东省“泰山学者”海外特聘专家。(转化医学网360zhyx.com)
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