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Science突破:让CAR-T更“持久”

首页 » 研究 » 免疫 2016-11-02 生物探索 赞(2)
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导读
10月27日,发表在Science杂志上题为“The epigenetic landscape of T cell exhaustion”的论文中,Dana-Farber 癌症研究所、哈佛医学院、加州大学伯克利分校等机构的科学家们发现,在慢性病毒感染的小鼠中,不同于能够有效对抗感染或癌症的T细胞,“耗竭(exhausted)”T细胞受一组不同的分子回路(molecular circuits)控制。
10月27日,发表在Science杂志上题为“The epigenetic landscape of T cell exhaustion”的论文中,Dana-Farber 癌症研究所、哈佛医学院、加州大学伯克利分校等机构的科学家们发现,在慢性病毒感染的小鼠中,不同于能够有效对抗感染或癌症的T细胞,“耗竭(exhausted)”T细胞受一组不同的分子回路(molecular circuits)控制。

这一研究结果提出了增加CAR-T疗法持久力的一种途径。

“耗竭”T细胞究竟是什么?

多年以来,科学们一直知道,与完全致力于对抗疾病的功能性T细胞相比,“耗竭”T细胞有着不同的基因模式。但两者之间这些差异的实际程度仍不清楚。其中,一个比较明显的区别是,“耗竭”T细胞会表达PD-1。这一分子能够发挥“刹车”功能。研究发现,利用检查点抑制剂阻断PD-1能够修复这类T细胞的癌症杀伤“热情”。

这一研究的共同通讯作者Nicholas Haining说:“耗竭T细胞表现出了各种各样的功能缺陷。它们没有‘火力’摧毁癌症或病毒感染细胞。我们思考的问题是,究竟耗竭T细胞代表的是一种不同类型的T细胞,还是它们只是功能性T细胞的‘昏睡’版?”

借助慢性感染小鼠模型,研究人员利用一种称为ATAC-seq的新技术描绘了耗竭CD8+T细胞和功能性CD8+ T细胞的基因组调控区。结果发现,耗竭T细胞和功能性T细胞基因组这一区域的“景观”从根本上是不同的。这表明,两种类型的细胞使用不同的“路线图”控制它们的基因活性。

改善CAR-T疗法

随后,研究人员测试了,是否删除(借助“魔剪”CRISPR/Cas9技术)一段刺激PD-1产生的调控区,会降低这一蛋白的表达。结果证明,答案是肯定的。研究者们认为,这一研究结果有望为改善CAR-T疗法提供可能。

CAR-T技术目前的一个不足是,回输到患者体内后,T细胞倾向于变成“耗竭”状态。结合这一研究,科学家们在设计CAR-T细胞时,还可以删除导致PD-1或其它“耗竭基因”过度表达的遗传线路(genetic wiring)。这一改进有望让CAR-T更加积极的、持久的攻击肿瘤。

同日另一篇Science

同日,发表在Science杂志上另一篇题为“Epigenetic stability of exhausted T cells limits durability of reinvigoration by PD-1 blockade”的论文中,来自宾夕法尼亚大学、Dana-Farber癌症研究所、哈佛医学院等机构的科学家们调查了阻断PD-1检查点能否重塑(rewired)“耗竭”T细胞,使它们从表观遗传学的角度,更像功能性T细胞。结果发现,虽然功能获得(gain of function)确实短暂发生了,但表观遗传学方面很大程度上是未改变的。

Haining认为,这表明,检查点阻断所带来的益处,是来自于“耗竭”T细胞的短暂复苏,而不是它们状态的永久性改变。“我们需要绘制耗竭T细胞和功能性T细胞调节区的综合地图。这将帮助T细胞成为更加有效的癌症杀手。”他说。

8月2篇Nature重要研究成果

关注免疫疗法的小编注意到,今年8月,Nature杂志也在同一日发表了两篇“耗竭”T细胞相关的重要成果。在题为“Defining CD8+ T cells that provide the proliferative burst after PD-1 therapy”的论文中,来自埃默里大学医学院的科学家们发现,耗竭T细胞可以被分为两组:一组在病毒感染的小鼠接受PD-1阻断抗体治疗后,能够爆发式地增殖;另一组则缺乏这种增殖的能力。

研究人员还发现,一种叫做TCF1的基因对小鼠中PD-1响应T细胞(PD-1-responsive T cells)的产生和维护非常重要。PD-1响应T细胞具有与记忆T细胞或干细胞样(stem-like)细胞相似的分子特征。此外,科学家们还对多个PD-1响应T细胞表面的共刺激分子和受体进行了分类,它们可能会成为药物靶点。

在另一篇题为“Follicular CXCR5-expressing CD8+ T cells curtail chronic viral infection”的论文中,中国科学家小组定义了一种新的CD8+T细胞亚群。研究证实,在慢性病毒感染期间,Id2/E2A轴驱动病毒特异性CD8 T细胞分化为不同的CXCR5+和CXCR5-亚群。

CXCR5-CD8+ T细胞位于T细胞区(T cell zone),受严重原位抑制性微环境的影响,表现出严重的耗竭(exhaustion)。相比之下,CXCR5+CD8+ T细胞会迁移到B细胞滤泡中。这一区域的抑制性微环境较弱,有效防止了这类细胞效应器功能的快速损失。考虑到慢性病毒感染和癌症之间很大程度上共享了T细胞耗竭机制,这项研究可能为癌症免疫疗法带来新的曙光。
参考资料:

Sciencedaily:Research into basic workings of immune system points to way of improving therapies for cancer

(转化医学网360zhyx.com)

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