肺癌转移快？这要怪基因！

  在美国，肺癌是癌症死亡的主要原因。肺癌细胞极易从原发灶经淋巴道， 血管或体腔等到达其他部位继续生长，我们将这种现象称为肿瘤转移。加州大学旧金山分校（UCSF）科学家的一项新研究发现，一个具有保护性的蛋白失活是导致肿瘤细胞转移的原因。这个名为Capicua (CIC)的蛋白在肺癌中具有异常高的突变率，一些生化异常（如促肿瘤生长因子）会导致其失活。
  重新激活CIC可以抑制肿瘤
  这项发表于2016年11月21日Nature Genetics上的研究，证明了重新激活CIC能够抑制肿瘤。“我们最早发现这个蛋白是作为果蝇和肺泡生长的调控子，随后才发现其失活是导致肿瘤转移的原因”， UCSF海伦迪勒家族综合癌症中心的副教授Trever Bivona说，“当前许多癌症治疗手段都可能使CIC重新激活，但还需要工作来证明这些手段的有效性” Bivona说。
  研究的实验部分大都由论文第一作者Ross Okimoto完成。Ross Okimoto是UCSF的一名肿瘤内科医生，他将荧光标记的人肺癌细胞直接注射进模型小鼠的肺部，这也是实验中最困难的一步。
  Okimoto对三株相近的肺癌细胞进行测序后发现，两株转移性肺癌细胞与另一株非转移性肺癌细胞相比遗传差异并不大， 由此，他认为应当去检测CIC基因是否失活。
  追踪转移的肿瘤细胞
  Okimoto通过追踪荧光来监测肺癌细胞在小鼠肺中的转移情况。他发现CIC基因正常的肿瘤细胞失去了肿瘤转移能力。他们又分析了上百例人肺癌的基因数据，发现转移性肺癌CIC基因的突变率比非转移性肺癌高出7倍。他们同时还发现CIC基因在胃癌中也时常出现突变。
  研究人员检测了模型鼠中人转移性肺癌的11种CIC突变，发现一些突变是导致人肺癌转移的原因，而拥有正常CIC基因的肺癌细胞转移能力下降。
  研究人员还发现，在某些转移性肺癌中，正常的CIC基因会被抑制。MAPK信号通路在肺癌中总是过激活，从而使正常的CIC蛋白失活。无论是基因突变或是MAPK信号通路失常，都会使CIC蛋白失活从而导致下游蛋白受到抑制。Okimoto还发现一个名为MMP24的下游蛋白被抑制，而这个蛋白是肿瘤细胞在远端（如骨）立足所必须的。
  抑制肿瘤生长的药物可能阻止肿瘤转移
  Bivona说：“抑制MAPK通路的药物，如RAF-MEK-ERK抑制剂可以抑制肿瘤生长，也可能通过抑制CIC失活来抑制肿瘤转移”。Bivona计划更多的动物实验来证明这些药物对肿瘤转移的影响。
  “被诊断为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的患者，能够存活五年的人数不到五分之一，是由于大部分患者被确诊时肿瘤已经发生转移，因此肺癌治疗手段旨在提高病人的生存率”，Bivona说。
  
  More information:Ross A Okimoto et al. Inactivation of Capicua drives cancer metastasis,Nature Genetics(2016).DOI: 10.1038/ng.3728

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