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施一公:“剪”出一个未来

首页 » 产业 » 人物 2016-12-24 第一财经日报 赞(2)
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导读
这位在清华被封为“风一样的男神”——说话快,走路快,总是一副风风火火的样子的清华大学副校长、清华大学生命科学学院院长、中国科学院院士所关心的并未局限于生命医学,而是想给出一个生物学家对生命的意义是什么的答案。

现在世界上有4700万人饱受神经退行性疾病的困扰,预计2050年时,每3秒钟就有一个新的病人出现,我们将会有超过1.3亿人受它的困扰。

作为美国普林斯顿大学生物学系建系以来最年轻的终身教授,施一公2008年的回国被看作是中国新一代海归科学家的杰出典范。

在经历了在《科学》杂志发表社论、落选院士、挂职北京市卫计委、出任清华副校长等一系列事件、解析了超高分辨率的剪接体三维结构之后,他的每一个举动似乎都会引起外界不小的关注。

这位在清华被封为“风一样的男神”——说话快,走路快,总是一副风风火火的样子的清华大学副校长、清华大学生命科学学院院长、中国科学院院士所关心的并未局限于生命医学,而是想给出一个生物学家对生命的意义是什么的答案。

接受生命的挑战

在这样一个国际著名结构生物学家的理解中,人类生命饱受挑战的历程中,有很多挑战来自于疾病,有三类疾病和人类有很大关系。

施一公提供的数据显示,心血管疾病是最重要的杀手,仅在中国每年就有303万人死于心血管疾病,占32%。第二种疾病是癌症,中国每年有265万人死于癌症,占28%。第三类疾病死亡率不高,但是对人的困扰很大,严重影响生活质量,就是神经退行性疾病,有多位世界名人都曾受这类疾病的折磨。此外还有34%的人死于其他原因,其中大部分是传染病,一小部分是交通事故和意外伤害。

不过,他坚信人类始终用科学在应对挑战,从简单的摸索和经验积累,到最后通过基础研究推动药物的发现。

尽管有低密度脂蛋白受体的发现对心血管疾病带来的改变,以及被誉为治疗癌症新曙光的“免疫疗法”,让施一公本人颇感遗憾的是,目前科学界对于神经退行性疾病所知甚少。

“非常遗憾,至今人类根本不知道病因。尽管我可以告诉大家很多的理论、数据和实践,但我们只是大概知道这个病是怎么回事。现在世界上有4700万人饱受这种疾病的困扰,预计2050年时,每3秒钟就有一个新的病人出现,我们将会有超过1.3亿人受它的困扰。”据施一公透露,虽然目前还不知道到底是什么原因导致了老年痴呆症,但是当下学界公认的观点是,如果从分子水平上认识老年痴呆症,也许会为治疗带来曙光。

“我自己的实验室也在朝这个方向努力。我们去年在原子分辨率上首次报道了与老年痴呆有直接关系的人源γ分泌酶的结构,这个人源γ分泌酶被认为是导致老年痴呆症必不可少的一个致病蛋白,所以也许通过后续的深化研究,我们可以找到治疗老年痴呆症的办法。”施一公解释道。

不过,即使如此,对于一个生物学家而言,需要承认的是如今学界不仅对老年痴呆症的病因不清楚,对大脑这样一个神秘的器官也知之甚少。“尽管我们有很好的学习记忆的模型,我们可以模拟出学习记忆的过程,但究竟是不是这样?我们真的不知道。我甚至认为包括我们的电信号记录的神经冲动电位,只是一个表象,不一定是学习记忆的本质。为什么?因为我们确实是这样一个生物人,是一堆原子构成的人在理解生命。”

剪接体结构解析

尽管在生命认知的极限问题上表现得足够谦逊和敬畏,施一公和他的团队一直在对结构生物学上公认的难题之一进行攻破。

2015年8月,施一公团队通过单颗粒冷冻电子显微镜方法,解析了酵母细胞“剪接体”近原子水平分辨率的三维结构。

对于“剪接体”,要从英国科学家克里克在1958年时提出了“中心法则”说起。

“中心法则”描述的DNA传递遗传物质的过程是——DNA的两条链解开成为单独的两条链,随后,单链DNA会吸引一些跟它们匹配的小分子(核糖核酸),并且把小分子串成一条新的链。最后新链条解开,经过复杂的过程,开始寻找新的小分子(核苷酸)合成蛋白质的征程。

在具体遗传过程中,“中心法则”分为三步。第一步是转录,DNA中的遗传信息要通过RNA聚合酶的作用转变成“前信使RNA”。第二步是剪接,“前信使RNA”通过剪接体去掉一些结构后,变成成熟的信使RNA。第三步,翻译,通过碱基配对等过程,成熟的信使RNA通过核糖体合成蛋白质,行使生命的各种功能。

第二步中,在完成转录步骤而形成的“前信使RNA”新链条上,有一些无法遗传的“废料”需要进行剪裁,这把特殊的剪刀就是“剪接体”。初步形成的新链条被“剪接体”剪裁后,一条载有满满遗传信息的链条新鲜出炉。

值得一提的是,在施一公教授获得剪接体的三维结构之前,另外两位科学家已经通过发现“中心法则”中其他步骤中的两种关键物质,分别获得了2006年和2009年的诺贝尔化学奖。

业界的普遍观点是,对于上述三种关键物质中难度最大、结构最复杂的“剪接体”结构的解析将意味着揭开了“中心法则”最后的谜底。

而施一公带领团队不断提高冷冻电镜的观测技术,在2015年终于把精度提高到了0.36纳米,解析的对象是真正的剪接体,终于看到了剪接体的细节。

施一公在接受《赛先生》采访时透露:“我们的工作揭示了基因剪接的结构基础,可以把大部分生化数据连在一起,能够很好地解释过去的数据,也可以预测将来的实验结果,但未来还要继续推进这一项基础研究工作,得到一系列的结构之后才能把中心法则的基因剪接全过程描述清楚。”

从原理上看,剪接体“剪裁”最初的新链条时,剪裁什么位置、如何“下刀”决定了哪些部分留下、哪些部分扔掉,一旦出了差错,便会发生与遗传有关的问题。科学家就此推测,遗传病的发生应该和剪接体的剪接过程有关。

而这背后,已经有大量研究表明,70%到80%的“剪裁”改变了蛋白质产物,比如对具有功能的结构进行了增加和删减。剪接调控着机体的不同发育阶段、不同环境的生理需要。如果改变了正常的“剪裁”形式就会导致发育异常与疾病。例如,地中海贫血症、视网膜色素变性、人类强直性肌营养不良、额颞骨痴呆症和一些癌症都与剪裁的失误有关。

不过,在分辨率0.36纳米的剪接体结构被公布后,施一公依然反复强调,这是一项基础研究,距离直接利好遗传病治疗还有相当长的距离。“现在我们还不想谈应用,这会误导大家。”

在未来论坛上,施一公的感慨是“科学发展到今天,我们看世界完全像盲人摸象一样。每个人摸的都是真实存在,而且都是客观存在的,只是我们不知道摸的是象的后背、尾巴,还是耳朵。人类的认知极限就在于,我们是一堆原子,我们处在宏观世界,但我们希望隔着两个世界去看超微观世界。那是一个最美好的、极其美妙的世界。”

(转化医学网360zhyx.com)

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