长文解读:癌症与免疫之间的爱与恨

上图来自Daniel Chen在一篇Cell综述中对抗肿瘤免疫机理的图示

免疫系统在多细胞的进化史上是一个古老的机能，与消化与代谢关系密切。约21亿年至6亿年年前地球单细胞生物进行了漫长的多细胞化实验，最终完成了必要的基因积累，实现了多细胞化，从此地球生命进入了繁茂的多细胞生命时代。

多细胞化后动物的核心仍是代谢和系统整合，某种意义上说免疫是内分泌的作用对象和调控对象，是生物机体实现细胞整合的重要工具。

癌症是典型的多细胞增殖失控性疾病。一般认为，地球生命在6亿年前出现多细胞生命，现存的海绵类多孔动物门是最早出现的多细胞动物。人类的疾病与两种因素有关：先天发育不足（基因架构）和后天的损伤（环境因素）有关，不同的疾病所占比例不同而已。一种说法认为，人体由2种系统构成：代谢和免疫，所有的疾病都可以通过这两个系统来解释，当然所有的构成部分也可以归类在这两个系统中（不算微生态）。

---

BOX1多细胞进化史：用神奇泥土垒砌超级智慧生命

---

6亿年前，具有划时代意义的多细胞动物出现，通常认为与海绵类似；这个时期就是生物发展史上著名的寒武纪生命大爆发。

上图是最古老的多细胞动物海绵示意图

5.5亿年前 扁形动物出现，它们是最早拥有大脑的动物，也是现存形态左右对称的最简单的动物。同时，它们还是具有器官的最简单的动物。

上图是扁形动物门代表涡虫

脊索动物

5.3亿年前 皮卡虫是目前已知的脊索动物的最早祖先。它被认为是拥有脊索的最早的动物，也是脊椎动物的祖先。

5亿年前 最早的脊椎动物甲胄鱼出现，这是一种无腭鱼，与现今的八目鳗和盲鳗类似。

斑马鱼的基因与人类的相似度达到87%，素有“水中小白鼠”之称。包括癌症在内的约2000种人类疾病能出现在斑马鱼身上。研究斑马鱼的最终目的是找到治愈人类相关疾病的方法。

上图是甲胄鱼复原图

3.75亿年前 生存于泥盆纪晚期的提塔利克鱼是属于肉鳍鱼总纲的一个物种，已经出现了一些四足动物的特征。

四足动物

3.65亿年前 部分肉鳍鱼总纲的物种演化出了腿，从而四足类出现。它们最早出现于浅滩和沼泽的淡水栖息地中。

3.15亿年前 棘螈是一种已灭绝的两栖动物，是最早拥有可辩认的四肢的动物。它们也被认为可能是最早具有在陆地上生活能力的脊椎动物。

3亿年前 两栖动物演化为了爬行动物。爬行动物学会了在陆地上生殖并将蛋产在湿地上，而不用再回到水中繁殖，这也使它们的足迹来到了高地。

上图是一种爬行动物蜥蜴

哺乳动物

2.5亿年前 爬行动物出现不久，就演化为了两个分支。一个演化支为双孔亚纲（属于蜥形纲），这一支成了现在的爬行动物。另一支则是合弓纲，很快它们就演化成了兽孔目，而兽孔目则是哺乳动物的直接祖先。

苏美尼兽（Suminiagetmanovi Ivachnenko, 1994）是已知最早的树栖脊椎动物。苏美尼兽属于合弓类（Synapsida）兽孔目（Therapsida）缺齿亚目（Anomodontia）属于下孔亚纲，也就是一般人所说的“似哺乳爬行动物”。戈氏苏美尼兽体长50厘米，指式2-3-4-5-3、趾式2-3-4-5-4，肢体结构显示它是已知最早的树栖脊椎动物，历史可追溯到二叠纪末期，比已知最早的以树为生的哺乳动物早了近1亿年。

2.2亿年前 兽孔目的分支犬齿兽亚目演化出了更多的哺乳类特征。犬齿兽类的下腭与现代哺乳动物类似，因而可能是所有现代哺乳动物的直接祖先。

上图是犬齿兽复原图

1.25亿年前 始祖兽是一种真兽亚纲哺乳动物，也是胎盘类哺乳动物的祖先。它们与现代睡鼠相像，化石在中国辽宁有发现。

1亿年前 鼠与人类的共同祖先出现。

人与人之间的基因组相似度在99.99%。

我们血缘关系最近的亲属——黑猩猩，在基因上与我们人类的相似度达到了96%。

人类和猕猴共有93%的DNA。

猫的基因与我们人类有着90%的相似性。

当涉及到蛋白编码基因时，老鼠与我们有着85%的相似度，但是在非编码基因上，只有大约50%的相似度。国家人类基因研究所把这种相似性归咎于大约8千万年前的共同祖先。几乎所有的人类基因在老鼠身上都有个明确的对应基因，但是蛋白质编码基因只占据了各自基因组的1.5％，基于此，能治愈老鼠的化合药物通常对人类无效。

2009年《科学》杂志上的一篇报道，家牛与我们人类共享大约80%的基因。

鸡与人类共享了大约60%的基因。

果蝇与人类共享了61%的致病基因，这对于美国宇航局探索太空旅行可能对人类基因产生的影响非常重要。

香蕉也与人类共享了大约60%的基因。

费劲地回顾了一下生命进化史是想说癌细胞群落也是一种生命，在和宿主共同进化的历史上，它们不过是不小心走了神，不再受到宿主统一化命令的支配。

---

正剧：癌症与免疫的爱恨相杀

---

目录

---

1、肿瘤免疫治疗发展史

2、免疫学原理

3、主要抗癌免疫疗法

4、免疫状态评估

5、免疫治疗毒性和疗效评估

6、ICIs耐药现象的解释

7、临床应用

.................

---

1、肿瘤免疫治疗思想发展简史

---

免疫系统是多细胞动物特化的一个系统，用以维持多细胞动物在细胞层面和分子层面的稳定性。在单细胞动物中存在的原始基本机制是多细胞化后复杂机制的基础，类如在单细胞动物中的分子系统CRISPR-cas系统就是一个维护单细胞稳定性的免疫机制。免疫机能是一个古老而散在的结构，与全身每个器官息息相关，借助循环系统实现对全身的管理与维护，所以对它的认识经历了漫长的过程。

对免疫发展史感兴趣，可以看另外一篇：免疫认知进化史，从诺贝尔奖看人类对免疫系统的认知进化。

1909年Paul Ehrlich提出免疫监视学说，He said, there may be tumor immunity, there was a high frequencyof “aberrant germ”(tumor),if not kept in check by immune system, would overwhelm us.认为免疫系统可以遏制肿瘤的发生，免疫功能异常是肿瘤发生的基本原因之一。

1959年Frank Macfarlane Burnet和Lewis Thomas（就是那位喜欢写科普并且在NEJM开过专栏的路易斯，他曾出任MSK院长）提出了“免疫监视(tumor immune surveillance)”的假说,该假说认为免疫系统能够识别并清除恶性肿瘤,从而抑制了肿瘤的发生发展。

2002年Gavin P Dunn和RobertD Schreiber等首次提出了肿瘤免疫编辑(Tumor Immunoediting)学说，系统阐述了癌症和免疫系统之间的三阶段关系。

外一篇：免疫治疗的起源

---

1891年，美国纽约纪念医院骨科医师威廉.科利（WilliamB.Coley,1862~1936）开始以注射细菌进入肿瘤的方法治疗癌症，创立“科利毒素”疗法。这种方法疗效并不稳定，而且可能死于感染；改进后混合加热过的细菌液变得安全，经这种方法确实有不少人恶性肿瘤在无药可医的情况下得到了缓解，甚至是长期缓解。

由于20世纪初更加安全有效的放射疗法已经开始普及，科利毒素疗法开始被MSK医院禁止，直至后来被ASCO禁止，虽然ASCO最终撤销了禁令。

后来，科利的女儿继承了父亲的遗志，曾出巨资资助癌症免疫治疗研究。曾经一睹被打压的早期免疫治疗探索今天已经得到世人的认可，并以其名字命名了免疫界最高奖项为威廉.科利奖。

---

2抗癌免疫学的基本原理

---

100余年人类对免疫系统的不懈研究，目前已经对该领域的主要问题有了一些粗浅的认识。陈列平教授将人类对抗癌免疫的认识过程总结为，三大基本问题：有没有？免疫原性的状态如何？启动抗癌免疫的相关因素。即：

A人类机体内是否存在清除癌细胞的免疫反应？

答案是肯定的！

1868年一位叫威廉.布什（WilhelmBusch）的医生第一次报道，有意使用丹毒感染癌症病人后肿瘤显著缩小。

1891年，美国纽约纪念医院骨科医师威廉.科利（WilliamB.Coley,1862~1936）开始以注射细菌进入肿瘤的方法治疗癌症，创立“科利毒素”疗法。这种方法疗效并不稳定，而且可能死于感染；改进后混合加热过的细菌液变得安全，经这种方法确实有不少人恶性肿瘤在无药可医的情况下得到了缓解，甚至是长期缓解。

曾经一睹被打压的早期免疫治疗探索今天已经得到世人的认可，并以其名字命名了免疫界最高奖项为威廉.科利奖。

如细胞因子疗法、过继免疫细胞疗法及免疫检查点抑制剂疗法的效果已经被证实，其中有广泛意义的是ICIs，在多数癌种均有一定比例的患者获得疗效，和既往的化疗及分子靶向治疗的机理完全不同。

B是否存在特异性的抗原以引发清除癌细胞的特异性免疫反应？

癌细胞来源与人体自身细胞，存在抗原，但是经历了免疫编辑后的癌细胞抗原性较弱，难以有效激发免疫反应。而且在肿瘤微环境局部存在复杂的免疫抑制或免疫逃逸，导致免疫反应不能有效完成。

抗原是激发免疫反应的起点，未来这个问题尚需要继续充分研究。比利时的Thierry Boon教授长期研究癌细胞抗原问题。

对于一个已经进入临床阶段并进展的癌症病灶（原位持续增殖或者可转移的），有没有癌细胞独有的抗原？进展状态的病灶存不存在人体细胞在任何时期都没有表达过的抗原性质（免疫原性）的物质？目前看癌症抗原领域有如下观点：

癌细胞存在独有的抗原吗？还是共享？例如有些CEA/AFP是人类胎儿时期的蛋白质，且功能现在也不清楚。癌变后，这些本来应该沉没的基因重新激活并大量表达。不知道癌细胞是紊乱表达还是功能性表达。存在癌细胞专有表达的基因吗？目前看是有的，很少，要么表达少，要么已经被免疫掉，要么免疫原性不足。

比利时学者Thierry Boon长期研究抗癌免疫反应的核心问题癌症抗原，他说癌细胞的抗原性才是主要问题。抗原性不足是当前TME免疫抑制/逃逸的解除只能解决部分问题的一个重要原因。

---

BOX2：癌症抗原问题：没有抗原性就没有免疫反应

---

抗原本身的因素

异物性

抗原与机体的种系关系越远，其差异越大，免疫原性也就越强。

1)异种间的物质：病原微生物、动物免疫血清对人是良好抗原。

2)同种异体间的物质：人红细胞表面ABO血型抗原系统及同种异体皮肤和器官上的组织相容性抗原。

3)自身抗原：自身物质一般无抗原性。

a：与淋巴细胞从未接触过的自身物质（如晶状体蛋白）

b：自身物质理化性状发生改变（外伤、感染、药物、电离辐射等）

理化性状

1)分子大小

一般说来分子量越大，抗原性越强。具有抗原性的物质，分子量一般在10.0kD以上，个别超过100.0kD，低于4.0kD者一般不具有抗原性。

2)化学结构的复杂性

蛋白质，芳香族氨基酸为主者，尤其是含酪氨酸的蛋白质，抗原性强，非芳香族氨基酸为主者，抗原性较弱。

3)分子构象和易接近性

4)物理状态

一般聚合状态的蛋白质较其单体免疫原性强,颗粒性抗原强于可溶性抗原。

免疫途径和抗原剂量

具备上述条件的抗原物质可因进入机体的途径和剂量的不同而免疫效果迥异。

人工免疫时，多数抗原是非经口进入（皮内、皮下、肌肉、静脉、腹腔注射）机体才具有抗原性。

机体方面的有关因素

1)宿主与抗原来源的种系进化关系

2)宿主的遗传背景

3)机体的健康和营养状况

以上几方面因素在一定程度上是相互制约的。

---

C如何激发抗癌免疫反应？

激发免疫反应涉及到很多复杂的方面，如果有时间精力也可以做一个像Daniel Chen的框架图，就现状而言，我们仍处在暗室之中，只是偶尔发现了几个分子开关，更加复杂的网络还没有被发现。

荷兰Christian U Blank在科学杂志撰文描述了影响抗癌免疫反应的7大因素，并用雷达图描绘出来。大概可分类为几类：

癌细胞本身的：如有氧酵解水平的LDH，细胞膜表面的抗原负荷、MHC表达，负反馈作用的PD-L1表达。

血液中的：CRP、IL-6所反应的慢性炎症水平；这些标志物反映了人体内有不能清除的抗原异物。一如生理性自身免疫反应在于清除体内衰老的废物代谢物一样，使用的是IgM快速清除机制，而如果是病理性自身免疫反应就需要动用慢性炎症反应机制，IgG系统。还有一个是循环血液中的免疫细胞数，这个反应了宿主的免疫系统状态。

微环境中的：TME中的TIL反应了免疫细胞是否能够进入最后阶段，这一阶段停止于局部的免疫抑制或免疫逃逸。

值得注意的是Blank没有讨论微生态在抗癌免疫中的价值，或许是缺乏可检测标准吧。微生态是一个重要的方向，科学杂志的癌症免疫治疗专辑曾专门发文讨论。

---

3、主要抗癌免疫疗法

---

抗癌免疫疗法的历史悠久，最早是1868年一位叫威廉.布什（Wilhelm Busch）的医生第一次报道，有意使用丹毒感染癌症病人后肿瘤显著缩小。丹毒（erysipelas）是一种累及真皮浅层淋巴管的感染，主要致病菌为A组β溶血性链球菌。诱发因素为手术伤口或鼻孔、外耳道、耳垂下方、肛门、阴茎和趾间的裂隙。

1891年，美国MSK医院骨科医师威廉.科利开始以注射细菌进入肿瘤的方法治疗癌症，经这种方法确实有不少人恶性肿瘤在无药可医的情况下得到了缓解，甚至是长期缓解。

根据已知的免疫学原理，推测这种利用细菌感染治疗癌症的机制是以细菌抗原调高机体对肿瘤的反应性，是先天免疫和后天免疫均处于激活状态。细菌和自身衰老损伤细胞即癌变细胞均为同一种免疫机制清除，之间并无严格的界限，甚至有相当部分功能处于重叠状态。

然而由于人类对自身小宇宙中的这个神秘系统认知的局限性，很长时间以来人类并没有找到可靠的免疫治疗方法。直到两种免疫治疗手段出现：

1、针对癌细胞的抗体治疗

癌细胞上有一些特殊的抗原，人类使用免疫学抗体原理清除他们以达到治疗癌症的目的，这些治疗取得了一定疗效。

赫赛汀单抗：针对癌细胞的生长刺激因子，即人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2)。该基因，即c-erbB-2基因，定位于染色体17q12-21.32上，编码相对分子质量为185000的跨膜受体样蛋白，具有酪氨酸激酶活性。这个受体被阻滞后，癌细胞的生长转移特性受到抑制。但是由于癌细胞不止一种生长刺激因子，所以即使癌细胞初始表达这种受体，但是初始仅有50%左右的病人对这种治疗有效，几乎所有病人会在一年内对该抗体治疗耐药。

（转化医学网360zhyx.com）