蛋白质组学：后基因组时代精准医疗的擎天巨臂

了解疾病，我们不仅仅需要了解基因，了解转录，更需要了解蛋白质。

虽然人类基因组包含了人体的全部遗传信息，但蛋白质是完成生命活动的终极执行者，也是机体各种细胞之间差异的决定因素。不同细胞，活跃基因不同，合成的蛋白质也不同，这也包括肿瘤细胞。我们通过了解细胞了解了疾病，但这远远不够，我们还需要了解基因，了解转录，更需要了解蛋白质。

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基因组与蛋白质组

蛋白质组(Proteome)的概念最先由Marc Wilkins提出，由"PROTE"和"OME"合成，指由一个基因组(Genome)，或一个细胞、组织表达的所有蛋白质(protein)。

基因组如同人的容貌，长啥样就是啥样，不会像川剧变脸一样瞬间变化无常。当然，如同岁月催人老，容貌最终还是会逐渐改变的。基因组其实也在不断变化之中，只是不易为人察觉，而一旦察觉，就往往如五雷轰顶。

基因突变的结果往往就是肿瘤。

蛋白质组就没有那么固定，它会随着组织、环境状态的不同而改变。从蛋白质修饰的角度来看，蛋白质组内蛋白质数目要多于基因组内的基因数目。一条基因可以对应多个蛋白质产物。用鸡蛋打个比方，一般一个蛋一个黄，但是如果母鸡受到惊吓或者什么特殊情况，也会出现双黄蛋、三黄蛋。

不同生理或病理情况下，基因转录出不同mRNA。而mRNA的剪切和编辑可使一个ORF*产生数种蛋白质。加上蛋白质翻译后的修饰，如糖基化、磷酸化同样增加蛋白质的种类。更神奇的是，空间结构会对形成的蛋白质产生影响，氨基酸序列一致的一级结构在一定条件下可以形成功能完全不一样的具有不同空间结构的蛋白质，如朊病毒。摆个POSE就变一个模样，这种神操作，就蛋白质实现起来轻车熟路。

*ORF开放阅读框，从起始密码子开始，到终止密码子结束，前面是5‘UTR，后面是3’UTR，ORF一般是针对mRNA来说的。

可想而知，蛋白质组的复杂性超出基因组。蛋白质组学是分子研究终点，也是对生物体性状的最直接反映，要了解生命活动的机制，怎能绕开蛋白质组？

蛋白组学的通用流程

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蛋白质组学与肿瘤

肿瘤标志物是检测、诊断、治疗、监测肿瘤和判断肿瘤预后的重要工具。蛋白质组学研究的快速发展，给肿瘤标志物研究注入了新的活力。目前，已在多种肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、膀胱癌、肾癌中找到了有差异表达的蛋白质，它们有望成为有效的肿瘤标志物。

蛋白质组学与胃癌

在后基因组时代，中国蛋白质组学的发展始终与国际齐头并进。2014年启动了“中国人类蛋白质组计划”（CNHPP），期望通过绘制人类十大恶性肿瘤的蛋白质组“地形图”，在蛋白质这个终极分子维度上理解肿瘤，治疗肿瘤。

2018年，国家蛋白科学中心（凤凰中心）秦钧教授，北京大学肿瘤医院沈琳教授和军事科学院贺福初院士共同、国际首次描绘了弥漫性胃癌的蛋白质组全谱。

团队选取了84对样品，鉴定到11340 个不同的基因产物，覆盖了肿瘤细胞及肿瘤微环境所有可能表达的蛋白质。研究人员惊喜发现，通过聚类分析，不仅可以将弥漫型胃癌分为三个分子亚型（PX1~3），并且它们与生存预后和化疗敏感性密切相关。而且这种蛋白分型不依赖于任何基因组信息，体现出作为功能直接执行者的蛋白质在临床科学中所提供信息的重要性和全面性。这是世界上第一次发现亚型与预后和化疗有显著性关联，对弥漫型胃癌的精准诊治具有重要意义！

团队还定向检测了276个肿瘤Driver 基因的突变，发现183个基因能检出突变。但是，有突变并不意味一定有蛋白表达。有13%（25/183）基因虽然检测到了突变，却未检测到对应的蛋白表达。更神奇的是，有几例病人有著名的KRAS和NRAS 激活突变，癌旁也发现蛋白，但在癌中却检测不到KRAS 或NRAS蛋白。如果基于RAS 基因测序指导精准医疗，对于不存在治疗蛋白靶点的肿瘤患者，很可能无法受益。

这提醒我们，精准医疗应结合基因组和蛋白质组，脱离蛋白质组谈基因组，有时候会像瞎子点灯——白费蜡。

此外，研究人员还筛选出多个与患者预计生存密切相关的药物靶标。秦钧表示：“针对这些靶点最有可能研发出有效的胃癌靶向治疗药物。”

胃癌蛋白质组“地形图”的完成，标志着以贺福初院士为首席科学家的“中国人类蛋白质组计划”（CNHPP）攻下了第一座精准医学城池，是中国十余年蛋白质组研究成果的具体展示，是蛋白组学驱动精准医学的曙光初现。

蛋白质组学与胰腺癌

因为症状“早期不明显，发现已晚期”，胰腺癌被称为“癌中之王”，5年生存率很低。

来自日本的科学家们在130个候选蛋白中找到23个变化显着的蛋白质。为了更加高效地对大量临床样本进行分析，他们还开发了一种自动分析系统。俗话说“软件做的好，实验轻松搞”。他们很快发现IGFBP2和IGFBP3这两种蛋白在早期胰腺癌患者体内存在显着变化。

借助这两个生物标记物，在15个病人中有12个被发现是早期胰腺癌患者，而用传统肿瘤标志物CA19-9，这些病人都呈阴性。这样的结局，无论对研究人员还是对患者，都应该相拥而泣。

研究人员还发现IGFBP2和IGFBP3对于胃癌，胆囊癌，结直肠癌，十二指肠癌以及肝细胞癌的筛查也十分有效。

蛋白质组学与肺癌

癌胚抗原（CEA）、sialyl Lewis X抗原（SLX）、鳞状细胞癌（SCC） 抗原和细胞角蛋白片段（CYFRA）21-1等，是肺癌常用的生物标志物，但它们无一例外对早期检测肿瘤不够敏感。

日本科学家们发现，血清CKAP4蛋白水平可区分肺癌患者和健康对照者。I期腺癌或鳞状细胞癌患者血清CKAP4水平高于健康对照组（P < 0.0001），而在I期非小细胞肺癌中也检测到了CKAP4水平的升高。敏感性均高于目前常规血清标志物。

研究者Sato博士总结：“使用CKAP4作为生物标志物可以改变目前治疗肺癌患者的做法。此外，通过CKAP4与常规标志物的组合可以显著提高诊断准确性。”

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精准医疗的擎天巨臂

蛋白质组学由技术推动、同时也受技木限制的一门发现性科学。如蛋白质通过折叠形成三维结构，如果折叠错误可导致阿尔茨海默氏病、2型糖尿病和新变异型克-雅病等疾患，但现仍无有效的技术手段研究蛋白质如何正确的折叠。蛋白质不能直接应用PCR技术，因此蛋白组测量的灵敏度、通量和稳定性一直是困扰蛋白组领域的难题。而且，由于蛋白质组在不同的时间、不同的条件具有不同的蛋白质组分，加上衡量是否是蛋白质组的全部蛋白质尚缺乏必要的尺度。所以，欲得到"细胞内存在的所有蛋白质"是不可能的。但不可否认，蛋白质组学也是目前研究最多、成果较丰富的学科。在这个后基因时代，蛋白质组学必将作为一个擎天巨臂撑起精准医疗的一片天。

2018首届国际癌症大会

暨第三届国际癌症代谢与治疗大会

暨第四届全国肿瘤代谢年会

大会时间：2018年10月12-14日

大会地点：中国  上海

2018首届国际癌症大会暨第三届国际癌症代谢与治疗大会暨第四届全国肿瘤代谢年会（ICC & CMT）将于2018年10月12-14日在上海召开。上海中科新生命生物科技有限公司，作为中国最早提供蛋白质/蛋白质组研究分析技术的服务公司，质谱系统解决方案的领航者，也受邀参与了本次国际癌症大会。

公司依托中科院上海生命科学研究院，经过多年发展，公司业务线从蛋白质分析化学和蛋白质组学服务拓展到翻译后修饰组学、代谢组学、精准医疗以及大分子药物临床前研究等多方面。已分别在北京、广州和武汉设立了办事处。

公司已通过国家计量认证（CMA）和国际著名商业信息服务机构邓白氏认证；在高水平SCI杂志上发表论文数百篇；获得各项发明专利和专业著作权数十项；并建立具有自主知识产权的实验室信息管理系统（LIMS），强化了实验室质量监测和质量管理，保证客户数据的高效安全性。

秉承“为人类健康事业做出贡献”的信念，中科新生命整合了疾病的蛋白质组、代谢组和临床诊疗数据，为疾病患者、高危人群和临床医生提供更加精准的预防、诊断和个性化治疗方案。

(官网链接：http://www.aptbiotech.com/)

（转化医学网360zhyx.com）