新浪登录
腾讯登录臻才有料 | 赵明芳教授：非小细胞肺癌精准诊疗最新进展（免疫篇）
| 导读 | 近年来随着越来越多肿瘤靶向及免疫治疗药物的获批上市，部分药物也纳入了医保惠及更多患者。基于NGS的肿瘤多基因检测，作为精准医学强有力的工具，其在肿瘤临床中的应用日新月异。作为专注肿瘤精准医疗领域的国家高新技术企业，求臻医学特推出“臻才有料”系列活动，围绕肿瘤检测的临床应用，邀请权威专家共话肿瘤热点。 |
近年来随着越来越多肿瘤靶向及免疫治疗药物的获批上市，部分药物也纳入了医保惠及更多患者。基于NGS的肿瘤多基因检测，作为精准医学强有力的工具，其在肿瘤临床中的应用日新月异。作为专注肿瘤精准医疗领域的国家高新技术企业，求臻医学特推出“臻才有料”系列活动，围绕肿瘤检测的临床应用，邀请权威专家共话肿瘤热点。
免疫治疗效果虽好，但不是所有患者都能从免疫治疗中获益，只有非常小的一部分患者能从中获益。在这样的前提下，免疫治疗时代，更需要进行免疫的分型。在初诊初治时将患者做精细化分类，如果有驱动基因优先选择靶向治疗，没有驱动基因再考虑免疫治疗获益的可能性。这就需要基因检测来帮助我们进行筛分，患者是免疫治疗可及的人群、获益的人群，还是接受免疫可能出现风险的人群。基于基因检测的精准分子分型可让患者在非常好的治疗手段下平稳前行。
前期我们做免疫治疗临床实验时，中国没有获批上市的免疫治疗药物，大家对免疫治疗给予了特别多的期望，老百姓把它当做神药来供奉。但在这个药刚刚获批上市时，我到基层医院去查房，很多医生与我反映这个药一点也不“神”。所以免疫治疗有适用的人群，并不适合所有患者。
所以对于免疫治疗，我们一定要筛分人群，选择合适的人群，在合适的时间进行合适的治疗。这对临床医生的知识水平要求很高，对医院的诊疗水平要求更高。对于专科医院，免疫治疗手段存在一些弱势。对于大型三甲综合医院，大学附属的综合医院，免疫治疗有巨大利好优势，因为免疫治疗出现的毒性管理需要相关科室来协助完成，对于肿瘤的专科医院可能需要到综合医院去处理，部分检测及治疗方式无法完成。所以对于患者就需要精细化的分类，尽可能的把毒性风险降到最低，让患者真的能够从免疫治疗中获益，追求治愈的希望。
转化医学网：在NSCLC中，免疫治疗已经与靶向治疗具有同等重要的地位，临床中您如何筛选NSCLC中免疫治疗优势人群？
赵明芳教授：免疫治疗真正获益的人群并不多，但如何把免疫治疗应用到临床，让真正能获益的患者获益，让不能获益的患者通过联合治疗的方式获益，这些都需要通过诊断进行精准的人群筛分。精准的诊断前提是要做基因检测，因为现有阶段的患者人群精准分类，不单包括过去的靶向治疗相关基因的筛分，未来在基因检测的层面上，基因检测公司需要帮助医生进行免疫分型，而免疫分型相关的基因检测还是要源于检测技术的进步。对于现阶段我们已知的免疫获益人群来讲，需把常见的驱动基因阳性的患者先排除，因为这部分患者的靶向治疗和免疫治疗，绝大多数情况下是互斥的；同时，有一些少见的患者并不是有驱动基因阳性就排斥免疫治疗，比如说像 BRAF V600E的肺癌患者，他们出现PD-L1高表达的概率比较高，而这部分人群是有可能从免疫治疗中获益的。
针对于驱动基因的靶向治疗失败之后，免疫治疗同样扮演非常重要的角色，需要我们进行精细化的分类。对于免疫治疗之后患者出现超进展（肿瘤快速进展甚至死亡），这是我们在免疫治疗里最不希望看到的一种情况。而在这种情况下我们怎么去筛分人群？虽然免疫治疗没有理想的Marker，但我们有PD-L1和TMB。TMB的信息来源需要靠基因检测大Panel来帮助我们去筛选变异数量，进而去判断是不是TMB-H，TMB非常高的情况下，它的抗原性比较强，可能从免疫治疗中获益的机会就比较高。
对于实体肿瘤还有一个获批的泛瘤种免疫治疗疗效预测标志物MSI-H/dMMR，但肺癌患者的发生比例低。检测公司也在关注超进展等其它与免疫治疗疗效相关的基因，这些基因都是源于真实病例的探索。像KRAS基因突变的患者容易从免疫治疗获益，但对于KRAS突变且伴随有STK11、LKB1、MDM2、POLE等突变的患者，对免疫治疗的指导性是完全不一样的。携带容易导致免疫治疗超进展相关基因突变的患者，一定没有免疫治疗的机会吗？像MDM2、MDM4，在临床上这样的患者相对较少，不用单药免疫治疗，而是采用联合化疗，超进展的风险就降低很多，甚至可能从免疫治疗获益。
所以，对免疫治疗未来的探索还是要源于这些特殊的患者（无论是免疫治疗疗效好，免疫治疗疗效差还是出现超进展的患者），都应通过进行精准的大Panel或全外显子的检测，找到它们的发生机制，为未来其它肿瘤患者提供帮助。免疫治疗还是要做精准分型，不局限于单纯的驱动基因的分型，还应该做免疫的分型寻找理想的Marker。在免疫治疗模式下，找一个单因素的理想Marker是不现实的，也不太可能实现。这需要检测公司设计Panel，建立模型Model，这必然要涉及到大Panel的基因检测，基于精细化的基因分类来帮助我们做患者的分子分型，才能找到最适合免疫治疗的患者,并区分是免疫治疗炎症型、沙漠型，还是豁免型。针对这些患者，我们应该再去寻找治疗策略，通过联合治疗把免疫治疗沙漠型、豁免型变成炎症型，让患者从免疫治疗获益。所以只有诊断才能让患者少走弯路，联合治疗或者免疫治疗疗效预测模型的建立是未来我们追求的一个方向。
转化医学网：刚您提到NSCLC免疫治疗的多个biomarker，临床实践中应如何对这些标志物进行综合评估？
赵明芳教授：免疫治疗确实没有理想的、唯一的Marker，但是PD-L1是一个非常便宜、简单可及的Marker，它虽然不够理想，但能帮我们先筛分人群，所以在临床上我建议所有的医生，只要患者的标本足够，都应该做一个PD-L1检测。可能有一些基层医院做不了，但大学附属的医院对于PD-L1的免疫组化检测只需几百元，我们科室要求所有的患者，无论是哪个瘤种，有无驱动基因突变，都需要做PD-L1表达的检测，这对于患者是有帮助的。像EGFR 19缺失的患者，有非常少的患者会出现PD-L1的高表达，但这部分患者用了TKI之后很快耐药，不会有长生存机会。对于这样的患者我们就要给患者筛分之后选择一个合适的治疗策略，克服它的PD-L1高表达的状态，可能会有一个很好的获益。
在临床上，有些患者的伴随突变有几十个甚至上百个，这样的患者非常少，但却非常棘手。我们要看哪些是正向基因、负向基因，突变丰度怎么样，哪个更可能是驱动，哪些联合治疗的策略能够抑制肿瘤生长，如果能够为患者制定相对合理的个体化的诊疗策略，患者获益的概率就会比较大。而不是单纯的检出EGFR突变，就EGFR-TKI单药治疗，单药吃几个月发生耐药后再说，这样并没有达到检测的真正意义。所以对临床医生来讲，基因检测的时代对于肿瘤内科医生真的是一个巨大考验，需要不断学习。
我经常跟急诊科的医生说，你们的指南还停留在15年，而肺癌的指南今年已经更新了6版，更新速度差距非常大。指南更新快，要想给患者做一个更好的诊疗必然要去不断学习。所以对肿瘤内科来讲，非常辛苦也非常充实，只有不断学习我们才能够给患者提供非常好的诊疗。作为大学的医院，我们会接诊很多高端的患者，他们对自身肿瘤的进展关注和了解都很到位。甚至有一些患者会来考验医生，但我觉得这是件好事，这些患者会让医生进步。对于这样的患者，医生应该更尊重他们，我觉得这样一个互动，对中国现有阶段医生的诊疗能起到推动和帮助作用。让一些年轻医生意识到自己的不足，进行不断的学习。
转化医学网：约有10%的肺癌患者在免疫治疗过程中会出现超进展，初期疗效评价时的影像学特征与假性进展类似，临床实践中您如何区分超进展与假性进展？
赵明芳教授：其实免疫治疗给我们带来的复杂性，除了毒性管理，还有疗效评估。真进展和假进展对于患者来讲真的是两个截然不同的方向，我们如何做到真正的识别？影像学的诊断，体现在影像上病灶均变大。在真假进展鉴别时，经常有医生通过观察症状是否改善，如果症状缓解，肿瘤长大，假进展的可能性非常大，可再用两个疗程之后再评估，观察肿瘤是否会进一步的退缩。但是实际上症状并不是金标准。在临床上要考虑症状是源于肿瘤的位置，不同位置会导致不同症状。比如肺癌的患者，病灶在支气管内，病灶如果大量淋巴细胞浸润之后，必然要堵塞气管，患者肯定要出现气短咳嗽的症状，而对于这个患者来讲他是淋巴细胞浸润，虽然他的症状加重了，但免疫治疗是有效的。这种情况下单纯依靠症状是否缓解没有办法去区分，我们的金标准就必然是去做病理检测。
在中国刚刚获批NIVO上市的时候，我们有一个患者就出现类似情况，我感觉他像一个假进展，但是临床症状加重，呼吸困难，我们给他做了气管镜，气管镜病理结果提示他真的是假进展，18年到现在这个患者还在用药中，如果当时我们给他停掉NIVO，这个患者可能活不到现在。所以对于一个真假进展的判断，不单纯要靠影像学的诊断，要靠更多的医生对患者病情的准确判断和评估。
未来从基因或者检测的层面，希望检测公司的检测诊断能够给医生提供更大的帮助，从血液样本中帮助医生筛选，比如晚期的患者做CTC、ctDNA检测。从CTC、ctDNA的层面，如果患者治疗之后动态随访，CTC/ctDNA清零或者降低，那就证明这个患者治疗是有效的，这是一个非常客观的指标，也应该是一个未来的金标准，但这需要检测技术的进步来帮我们筛分，是否适合所有的患者需要临床的验证。所以从检测层面，区分免疫治疗真假进展，寻找一个客观的指标是未来的方向。
转化医学网：驱动基因阳性NSCLC后线是否有机会接受免疫治疗，如何筛选潜在获益群体？
赵明芳教授：开始，我们认为驱动基因和免疫治疗似乎是互斥的，对于驱动基因阳性的人群，靶向治疗是获益的，而免疫治疗的作用价值可能相对弱一些。但对于驱动基因阳性的人群，并不是没有免疫治疗的机会，当一线免疫治疗的时候，可以看到众多的临床研究设计把驱动基因阳性患者排除，但是我们现在的排除还是简单的排除大多数的，携带EGFR和ALK的人群，对少见罕见驱动基因突变我们并没有排除，现在还是一个比较粗犷的临床研究设计。
对于这些患者我们可以看到，他们在耐药之后，依然有免疫治疗的获益的机会，比如说IMpower150的临床研究、四药联合，可能对于驱动基因阳性的人群，在耐药之后仍可从免疫治疗获益，而四药联合的这种方式怎么去筛选人群？四药联合并不能适应所有的人群，对于这种患者，目前像吴院长团队也做了回顾性分析，发现对于驱动基因阳性的人群，绝大多数的患者能够获益，是源于后面出现了PD-L1的表达。如果PD-L1阳性的人群，后续免疫联合化疗，获益的概率相对高一些，但对于阴性的人群，获益可能就要弱很多。所以对于真实世界来讲，我们筛选人群，驱动基因阳性患者优先选择的是靶向治疗，耐药之后，我们如果能够真正做到实时动态的监测的话，那么PD-L1阳性的人群，我觉得依然给他一个免疫治疗的机会。
但是对这些患者，我不建议用免疫单药治疗，尽量给患者选择一个联合治疗的模式，根据患者的体能状态，选择一个低剂量的；或者不能选择含铂双药，可选择单药的化疗去联合；或者化疗不能接受，加抗血管生成药物的联合，可能都会比单药治疗效果要好。所以对于驱动基因阳性的人群，一定要筛分患者，对于少见罕见的驱动基因突变阳性人群，不能够用EGFR和ALK的结果去解释所有的其他少见罕见突变的人群。比如我一直在关注BRAF V600E的患者，出现PD-L1阳性的比例高表达的患者是比较多的，他们从免疫治疗获益的概率是很高的。现有的BRAF V600E的靶向治疗疗效并不是特别的理想，和EGFR和ALK抑制剂相比疗效弱很多。现在的一些免疫联合治疗，如特瑞普利联合化疗的CT18临床研究，就加入了 EGFR驱动基因阳性的人群。
对于这些患者，还有一个基因大家要关注，像三代TKI耐药之后，大家可能觉得在现有阶段没有好的治疗选择，只有化疗和抗血管治疗，如果我们想用免疫治疗要考虑一下T790M的状态。一代TKI耐药之后，如果检出T790M阳性，我们必然还是要优先选择针对T790M的靶向治疗，而不应该先去选免疫治疗。但如果是T790M阴性的人群，就有免疫治疗的机会。联合治疗的策略把人群又进一步的细分，而这些源于能真的做到实时动态的基因检测，基于NGS大Panel的检测去筛选患者，如果耐药后有TMB-H、PD-L1高表达、合并KRAS突变，这样的患者从免疫治疗中获益的概率是比较高的。所以我们对患者的筛选永远要遵循实时动态的精准的诊断，帮助我们去筛分个体化的精准治疗人群，选择合适的治疗策略。实时动态的监测患者病情和基因变化情况，需要肿瘤科医生时刻记在脑中。我也期待未来从基因公司的层面，帮助我们在技术层面做进一步的提升，未来可通过血检帮助我们做到实时动态的精准监测，这对临床来讲绝对是刚需。
转化医学网：免疫治疗过程中，肿瘤的免疫微环境会发生动态变化，您认为ctDNA动态监测对于免疫治疗是否有临床价值？
赵明芳教授：今年中国的肺高论坛主题就是MRD，MRD的标准现在还没有真正落地，我们能够真正实现MRD的检测技术成熟，落地到临床大概需要2-3年。患者的免疫微环境是实时动态变化的，我做患教的时候经常说情绪可以导致肿瘤的发生，同样可以治疗肿瘤。情绪好免疫细胞功能也好，情绪不好免疫细胞功能也差。我自己的博士课题选的就是免疫治疗，在做人的免疫细胞研究的过程中，突然意识到每一个人的免疫状态是在变化的。当时我需要在不同时间点抽取我们科室的研究生的血，结果突然发现在不同时间阶段免疫细胞的活性状态不同，我当时没有想明白。但是我想了很长时间之后，我就去问他这段时间的研究进展是非常顺利，还是非常艰难？因为大家知道做博士论文的时候，每个人都会有大哭或高兴的时候，情绪变化是非常大的，失败的时候会非常的低沉，那个阶段的免疫细胞和实验成功的时候免疫细胞状态就不一样，这让我突然意识到一件事情，免疫细胞是我们体内的卫兵，它是让你健康与否的最关键的一个点。所以从那以后我就开始告诉我的患者一定要有好的心态，要发自内心的阳光，免疫系统才会是一个好的状态。肿瘤的免疫微环境会变化，我还要提醒每一个人都应该关注自己的免疫功能，保持一个好的心态才能够预防疾病。所以免疫要实施动态监测，我们也期望检测公司给我们提供更好的平台，让我们真正做到实时动态的个体化的精准诊断。
转化医学网：前面我们谈的免疫治疗都是针对晚期非小细胞肺癌，目前针对于IB-IIIA期的非小细胞肺癌患者的免疫治疗也取得了一些突破，您如何看待这些结果？
赵明芳教授：免疫治疗让患者拥有治愈的机会，它不单纯针对晚期患者有效，从晚期到早期、新辅和辅助，都看到了阳性的数据，所以免疫治疗是一个非常好的治疗手段，但是怎么能够把这个治疗手段充分利用非常重要。针对于早期可手术的患者，是有治愈希望的，但目前I期患者也很难保证5年生存100%，这种情况下我们怎么去筛选人群？像今年最火爆的MRD的研究，我们如何去筛分什么样的患者应该去进行术后的辅助治疗？是辅助的TKI治疗，还是辅助的免疫治疗，这需要精准的诊断。如果MRD的技术能够成熟，即使是I期的患者，如果他血中检测到了MRD阳性，就针对性的去进行术后辅助治疗，会对患者体内残留的微小病灶或者说肿瘤细胞进行更好的清除，患者就可能达到治愈。
像今年ASCO刚刚报的IMpower010就是一个非常好的术后辅助免疫治疗结果，但是大家也可以看到它筛选的人群也是PD-L1阳性的人群。对于这样的研究，目前OS数据还不成熟，还需要更多的循证医学验证，但是我们看到了希望。今年世界肺癌大会刚刚公布的NIVOLUMAB加上化疗辅助治疗的NADIM研究，大家也看到了整个术后的生存提高了很多。因此，如果术后ctDNA清零的患者比ctDNA阳性的患者好，这些均源于精准的诊断前提。对于I期的患者，哪怕是IA期的患者，未来我们都需要筛分。在临床实践中，像GGO的患者,磨玻璃的患者，他的5年生存都在百分之九十几，也不是100%。临床实践中像微乳头的患者，很多患者在三年左右就会复发。对于这些患者，能否从精准的诊断的前提下帮助我们去筛分，哪些患者通过辅助治疗可延缓复发，或者说通过治疗把他体内的微小残留病灶清除，真正做到治愈，这是未来我们要追求的目标。免疫治疗确实给我们带来了希望，我们还要筛分人群，去寻找I期的高危患者，筛分后让免疫治疗能够充分发挥疗效。
转化医学网：免疫治疗开创了NSCLC治疗新格局，您认为免疫治疗未来的发展趋势是怎样的？
赵明芳教授：免疫治疗确实给患者带来了治愈的机会，在临床实践中，也刷新了我的既往认知。我们有一个局晚切除比较困难的患者，免疫治疗之后，病灶确实缩小了，但我们肉眼还能看到一个一公分以上的病灶残留。我们与患者本人沟通进行手术治疗，患者手术之后肿瘤完全缓解。这样的情况在过去靶向治疗、化学治疗的时代基本上是很难看到的，这个患者残留的都是一些瘢痕组织，免疫治疗给他带来的是肿瘤细胞清零的效果。在过去看来不可治愈的患者，而现在变成了一个完全治愈的患者。
免疫治疗给我们更多的患者带来了从不可手术到可手术到长生存。影像学的评估不是一个完全精准的评估手段。未来免疫治疗带来的临床诊断需求会更高，对检测的要求也会更高。我个人对免疫治疗非常的期待，也认为非常的有价值和意义。但是对于免疫人群的筛分，目前检测技术还有点落后，所以在检测平台上，我希望更多的科学家能够提供更多的帮助，在这方面做更多的工作。未来的免疫治疗之路需要有更多的探索，我们在精准的免疫分型的基础上，给不同的人群进行免疫治疗策略的调整，让更多的患者能够从免疫治疗获益。
未来的免疫治疗也绝对不是单一的，还有很多的研究方向。免疫治疗的相关研究还很多，像目前非常火的CAR-T，但获益的只是小众的白血病患者，并不是所有的肿瘤患者都能获益，未来我们期待CAR-T技术让更多的实体肿瘤患者获得更多的治愈机会。未来的发展趋势还是要源于精准的诊断，帮助我们去筛分人群，去选择合适的患者，在合适的时机选择合适的治疗策略，让患者有更多的治愈机会。
臻才有料上一篇章，我们有幸邀请到了中国医科大学附属第一医院赵明芳教授，与各位观众分享了NSCLC靶向诊疗最新进展，今天，赵明芳教授将围绕NSCLC免疫治疗最新进展进行干货分享。
https://mp.weixin.qq.com/s/2IFP7TbBw0OCLzZQ6IDvWw
转化医学网：目前NSCLC患者免疫治疗现状如何?
赵明芳教授： 免疫治疗确实为肺癌患者带来新的希望，甚至是治愈的希望。但免疫治疗也是一把双刃剑，对肿瘤内科医生是巨大考验，因为其与传统治疗完全不同，尤其是对于毒性的管理方面。2018年8月，继免疫治疗药物在中国获批上市之后，与免疫治疗毒性管理相关的各种专家共识、指南陆续出台并不断完善，这对于肿瘤内科来说是一项巨大考验。同时，免疫治疗为中国肿瘤患者确实带来了巨大福音，专业的医生借助免疫治疗，通过全程细致的管理，让肿瘤患者有治愈的可能，这在过去是很难实现的。中国是全球PD1/PD-L1抑制剂上市和可及性最多的、价格最低的国家，感谢国家的政策，让国内患者有了更多选择。免疫治疗效果虽好，但不是所有患者都能从免疫治疗中获益，只有非常小的一部分患者能从中获益。在这样的前提下，免疫治疗时代，更需要进行免疫的分型。在初诊初治时将患者做精细化分类，如果有驱动基因优先选择靶向治疗，没有驱动基因再考虑免疫治疗获益的可能性。这就需要基因检测来帮助我们进行筛分，患者是免疫治疗可及的人群、获益的人群，还是接受免疫可能出现风险的人群。基于基因检测的精准分子分型可让患者在非常好的治疗手段下平稳前行。
前期我们做免疫治疗临床实验时，中国没有获批上市的免疫治疗药物，大家对免疫治疗给予了特别多的期望，老百姓把它当做神药来供奉。但在这个药刚刚获批上市时，我到基层医院去查房，很多医生与我反映这个药一点也不“神”。所以免疫治疗有适用的人群，并不适合所有患者。
所以对于免疫治疗，我们一定要筛分人群，选择合适的人群，在合适的时间进行合适的治疗。这对临床医生的知识水平要求很高，对医院的诊疗水平要求更高。对于专科医院，免疫治疗手段存在一些弱势。对于大型三甲综合医院，大学附属的综合医院，免疫治疗有巨大利好优势，因为免疫治疗出现的毒性管理需要相关科室来协助完成，对于肿瘤的专科医院可能需要到综合医院去处理，部分检测及治疗方式无法完成。所以对于患者就需要精细化的分类，尽可能的把毒性风险降到最低，让患者真的能够从免疫治疗中获益，追求治愈的希望。
转化医学网：在NSCLC中，免疫治疗已经与靶向治疗具有同等重要的地位，临床中您如何筛选NSCLC中免疫治疗优势人群？
赵明芳教授：免疫治疗真正获益的人群并不多，但如何把免疫治疗应用到临床，让真正能获益的患者获益，让不能获益的患者通过联合治疗的方式获益，这些都需要通过诊断进行精准的人群筛分。精准的诊断前提是要做基因检测，因为现有阶段的患者人群精准分类，不单包括过去的靶向治疗相关基因的筛分，未来在基因检测的层面上，基因检测公司需要帮助医生进行免疫分型，而免疫分型相关的基因检测还是要源于检测技术的进步。对于现阶段我们已知的免疫获益人群来讲，需把常见的驱动基因阳性的患者先排除，因为这部分患者的靶向治疗和免疫治疗，绝大多数情况下是互斥的；同时，有一些少见的患者并不是有驱动基因阳性就排斥免疫治疗，比如说像 BRAF V600E的肺癌患者，他们出现PD-L1高表达的概率比较高，而这部分人群是有可能从免疫治疗中获益的。
针对于驱动基因的靶向治疗失败之后，免疫治疗同样扮演非常重要的角色，需要我们进行精细化的分类。对于免疫治疗之后患者出现超进展（肿瘤快速进展甚至死亡），这是我们在免疫治疗里最不希望看到的一种情况。而在这种情况下我们怎么去筛分人群？虽然免疫治疗没有理想的Marker，但我们有PD-L1和TMB。TMB的信息来源需要靠基因检测大Panel来帮助我们去筛选变异数量，进而去判断是不是TMB-H，TMB非常高的情况下，它的抗原性比较强，可能从免疫治疗中获益的机会就比较高。
对于实体肿瘤还有一个获批的泛瘤种免疫治疗疗效预测标志物MSI-H/dMMR，但肺癌患者的发生比例低。检测公司也在关注超进展等其它与免疫治疗疗效相关的基因，这些基因都是源于真实病例的探索。像KRAS基因突变的患者容易从免疫治疗获益，但对于KRAS突变且伴随有STK11、LKB1、MDM2、POLE等突变的患者，对免疫治疗的指导性是完全不一样的。携带容易导致免疫治疗超进展相关基因突变的患者，一定没有免疫治疗的机会吗？像MDM2、MDM4，在临床上这样的患者相对较少，不用单药免疫治疗，而是采用联合化疗，超进展的风险就降低很多，甚至可能从免疫治疗获益。
所以，对免疫治疗未来的探索还是要源于这些特殊的患者（无论是免疫治疗疗效好，免疫治疗疗效差还是出现超进展的患者），都应通过进行精准的大Panel或全外显子的检测，找到它们的发生机制，为未来其它肿瘤患者提供帮助。免疫治疗还是要做精准分型，不局限于单纯的驱动基因的分型，还应该做免疫的分型寻找理想的Marker。在免疫治疗模式下，找一个单因素的理想Marker是不现实的，也不太可能实现。这需要检测公司设计Panel，建立模型Model，这必然要涉及到大Panel的基因检测，基于精细化的基因分类来帮助我们做患者的分子分型，才能找到最适合免疫治疗的患者,并区分是免疫治疗炎症型、沙漠型，还是豁免型。针对这些患者，我们应该再去寻找治疗策略，通过联合治疗把免疫治疗沙漠型、豁免型变成炎症型，让患者从免疫治疗获益。所以只有诊断才能让患者少走弯路，联合治疗或者免疫治疗疗效预测模型的建立是未来我们追求的一个方向。
转化医学网：刚您提到NSCLC免疫治疗的多个biomarker，临床实践中应如何对这些标志物进行综合评估？
赵明芳教授：免疫治疗确实没有理想的、唯一的Marker，但是PD-L1是一个非常便宜、简单可及的Marker，它虽然不够理想，但能帮我们先筛分人群，所以在临床上我建议所有的医生，只要患者的标本足够，都应该做一个PD-L1检测。可能有一些基层医院做不了，但大学附属的医院对于PD-L1的免疫组化检测只需几百元，我们科室要求所有的患者，无论是哪个瘤种，有无驱动基因突变，都需要做PD-L1表达的检测，这对于患者是有帮助的。像EGFR 19缺失的患者，有非常少的患者会出现PD-L1的高表达，但这部分患者用了TKI之后很快耐药，不会有长生存机会。对于这样的患者我们就要给患者筛分之后选择一个合适的治疗策略，克服它的PD-L1高表达的状态，可能会有一个很好的获益。
在临床上，有些患者的伴随突变有几十个甚至上百个，这样的患者非常少，但却非常棘手。我们要看哪些是正向基因、负向基因，突变丰度怎么样，哪个更可能是驱动，哪些联合治疗的策略能够抑制肿瘤生长，如果能够为患者制定相对合理的个体化的诊疗策略，患者获益的概率就会比较大。而不是单纯的检出EGFR突变，就EGFR-TKI单药治疗，单药吃几个月发生耐药后再说，这样并没有达到检测的真正意义。所以对临床医生来讲，基因检测的时代对于肿瘤内科医生真的是一个巨大考验，需要不断学习。
我经常跟急诊科的医生说，你们的指南还停留在15年，而肺癌的指南今年已经更新了6版，更新速度差距非常大。指南更新快，要想给患者做一个更好的诊疗必然要去不断学习。所以对肿瘤内科来讲，非常辛苦也非常充实，只有不断学习我们才能够给患者提供非常好的诊疗。作为大学的医院，我们会接诊很多高端的患者，他们对自身肿瘤的进展关注和了解都很到位。甚至有一些患者会来考验医生，但我觉得这是件好事，这些患者会让医生进步。对于这样的患者，医生应该更尊重他们，我觉得这样一个互动，对中国现有阶段医生的诊疗能起到推动和帮助作用。让一些年轻医生意识到自己的不足，进行不断的学习。
转化医学网：约有10%的肺癌患者在免疫治疗过程中会出现超进展，初期疗效评价时的影像学特征与假性进展类似，临床实践中您如何区分超进展与假性进展？
赵明芳教授：其实免疫治疗给我们带来的复杂性，除了毒性管理，还有疗效评估。真进展和假进展对于患者来讲真的是两个截然不同的方向，我们如何做到真正的识别？影像学的诊断，体现在影像上病灶均变大。在真假进展鉴别时，经常有医生通过观察症状是否改善，如果症状缓解，肿瘤长大，假进展的可能性非常大，可再用两个疗程之后再评估，观察肿瘤是否会进一步的退缩。但是实际上症状并不是金标准。在临床上要考虑症状是源于肿瘤的位置，不同位置会导致不同症状。比如肺癌的患者，病灶在支气管内，病灶如果大量淋巴细胞浸润之后，必然要堵塞气管，患者肯定要出现气短咳嗽的症状，而对于这个患者来讲他是淋巴细胞浸润，虽然他的症状加重了，但免疫治疗是有效的。这种情况下单纯依靠症状是否缓解没有办法去区分，我们的金标准就必然是去做病理检测。
在中国刚刚获批NIVO上市的时候，我们有一个患者就出现类似情况，我感觉他像一个假进展，但是临床症状加重，呼吸困难，我们给他做了气管镜，气管镜病理结果提示他真的是假进展，18年到现在这个患者还在用药中，如果当时我们给他停掉NIVO，这个患者可能活不到现在。所以对于一个真假进展的判断，不单纯要靠影像学的诊断，要靠更多的医生对患者病情的准确判断和评估。
未来从基因或者检测的层面，希望检测公司的检测诊断能够给医生提供更大的帮助，从血液样本中帮助医生筛选，比如晚期的患者做CTC、ctDNA检测。从CTC、ctDNA的层面，如果患者治疗之后动态随访，CTC/ctDNA清零或者降低，那就证明这个患者治疗是有效的，这是一个非常客观的指标，也应该是一个未来的金标准，但这需要检测技术的进步来帮我们筛分，是否适合所有的患者需要临床的验证。所以从检测层面，区分免疫治疗真假进展，寻找一个客观的指标是未来的方向。
转化医学网：驱动基因阳性NSCLC后线是否有机会接受免疫治疗，如何筛选潜在获益群体？
赵明芳教授：开始，我们认为驱动基因和免疫治疗似乎是互斥的，对于驱动基因阳性的人群，靶向治疗是获益的，而免疫治疗的作用价值可能相对弱一些。但对于驱动基因阳性的人群，并不是没有免疫治疗的机会，当一线免疫治疗的时候，可以看到众多的临床研究设计把驱动基因阳性患者排除，但是我们现在的排除还是简单的排除大多数的，携带EGFR和ALK的人群，对少见罕见驱动基因突变我们并没有排除，现在还是一个比较粗犷的临床研究设计。
对于这些患者我们可以看到，他们在耐药之后，依然有免疫治疗的获益的机会，比如说IMpower150的临床研究、四药联合，可能对于驱动基因阳性的人群，在耐药之后仍可从免疫治疗获益，而四药联合的这种方式怎么去筛选人群？四药联合并不能适应所有的人群，对于这种患者，目前像吴院长团队也做了回顾性分析，发现对于驱动基因阳性的人群，绝大多数的患者能够获益，是源于后面出现了PD-L1的表达。如果PD-L1阳性的人群，后续免疫联合化疗，获益的概率相对高一些，但对于阴性的人群，获益可能就要弱很多。所以对于真实世界来讲，我们筛选人群，驱动基因阳性患者优先选择的是靶向治疗，耐药之后，我们如果能够真正做到实时动态的监测的话，那么PD-L1阳性的人群，我觉得依然给他一个免疫治疗的机会。
但是对这些患者，我不建议用免疫单药治疗，尽量给患者选择一个联合治疗的模式，根据患者的体能状态，选择一个低剂量的；或者不能选择含铂双药，可选择单药的化疗去联合；或者化疗不能接受，加抗血管生成药物的联合，可能都会比单药治疗效果要好。所以对于驱动基因阳性的人群，一定要筛分患者，对于少见罕见的驱动基因突变阳性人群，不能够用EGFR和ALK的结果去解释所有的其他少见罕见突变的人群。比如我一直在关注BRAF V600E的患者，出现PD-L1阳性的比例高表达的患者是比较多的，他们从免疫治疗获益的概率是很高的。现有的BRAF V600E的靶向治疗疗效并不是特别的理想，和EGFR和ALK抑制剂相比疗效弱很多。现在的一些免疫联合治疗，如特瑞普利联合化疗的CT18临床研究，就加入了 EGFR驱动基因阳性的人群。
对于这些患者，还有一个基因大家要关注，像三代TKI耐药之后，大家可能觉得在现有阶段没有好的治疗选择，只有化疗和抗血管治疗，如果我们想用免疫治疗要考虑一下T790M的状态。一代TKI耐药之后，如果检出T790M阳性，我们必然还是要优先选择针对T790M的靶向治疗，而不应该先去选免疫治疗。但如果是T790M阴性的人群，就有免疫治疗的机会。联合治疗的策略把人群又进一步的细分，而这些源于能真的做到实时动态的基因检测，基于NGS大Panel的检测去筛选患者，如果耐药后有TMB-H、PD-L1高表达、合并KRAS突变，这样的患者从免疫治疗中获益的概率是比较高的。所以我们对患者的筛选永远要遵循实时动态的精准的诊断，帮助我们去筛分个体化的精准治疗人群，选择合适的治疗策略。实时动态的监测患者病情和基因变化情况，需要肿瘤科医生时刻记在脑中。我也期待未来从基因公司的层面，帮助我们在技术层面做进一步的提升，未来可通过血检帮助我们做到实时动态的精准监测，这对临床来讲绝对是刚需。
转化医学网：免疫治疗过程中，肿瘤的免疫微环境会发生动态变化，您认为ctDNA动态监测对于免疫治疗是否有临床价值？
赵明芳教授：今年中国的肺高论坛主题就是MRD，MRD的标准现在还没有真正落地，我们能够真正实现MRD的检测技术成熟，落地到临床大概需要2-3年。患者的免疫微环境是实时动态变化的，我做患教的时候经常说情绪可以导致肿瘤的发生，同样可以治疗肿瘤。情绪好免疫细胞功能也好，情绪不好免疫细胞功能也差。我自己的博士课题选的就是免疫治疗，在做人的免疫细胞研究的过程中，突然意识到每一个人的免疫状态是在变化的。当时我需要在不同时间点抽取我们科室的研究生的血，结果突然发现在不同时间阶段免疫细胞的活性状态不同，我当时没有想明白。但是我想了很长时间之后，我就去问他这段时间的研究进展是非常顺利，还是非常艰难？因为大家知道做博士论文的时候，每个人都会有大哭或高兴的时候，情绪变化是非常大的，失败的时候会非常的低沉，那个阶段的免疫细胞和实验成功的时候免疫细胞状态就不一样，这让我突然意识到一件事情，免疫细胞是我们体内的卫兵，它是让你健康与否的最关键的一个点。所以从那以后我就开始告诉我的患者一定要有好的心态，要发自内心的阳光，免疫系统才会是一个好的状态。肿瘤的免疫微环境会变化，我还要提醒每一个人都应该关注自己的免疫功能，保持一个好的心态才能够预防疾病。所以免疫要实施动态监测，我们也期望检测公司给我们提供更好的平台，让我们真正做到实时动态的个体化的精准诊断。
转化医学网：前面我们谈的免疫治疗都是针对晚期非小细胞肺癌，目前针对于IB-IIIA期的非小细胞肺癌患者的免疫治疗也取得了一些突破，您如何看待这些结果？
赵明芳教授：免疫治疗让患者拥有治愈的机会，它不单纯针对晚期患者有效，从晚期到早期、新辅和辅助，都看到了阳性的数据，所以免疫治疗是一个非常好的治疗手段，但是怎么能够把这个治疗手段充分利用非常重要。针对于早期可手术的患者，是有治愈希望的，但目前I期患者也很难保证5年生存100%，这种情况下我们怎么去筛选人群？像今年最火爆的MRD的研究，我们如何去筛分什么样的患者应该去进行术后的辅助治疗？是辅助的TKI治疗，还是辅助的免疫治疗，这需要精准的诊断。如果MRD的技术能够成熟，即使是I期的患者，如果他血中检测到了MRD阳性，就针对性的去进行术后辅助治疗，会对患者体内残留的微小病灶或者说肿瘤细胞进行更好的清除，患者就可能达到治愈。
像今年ASCO刚刚报的IMpower010就是一个非常好的术后辅助免疫治疗结果，但是大家也可以看到它筛选的人群也是PD-L1阳性的人群。对于这样的研究，目前OS数据还不成熟，还需要更多的循证医学验证，但是我们看到了希望。今年世界肺癌大会刚刚公布的NIVOLUMAB加上化疗辅助治疗的NADIM研究，大家也看到了整个术后的生存提高了很多。因此，如果术后ctDNA清零的患者比ctDNA阳性的患者好，这些均源于精准的诊断前提。对于I期的患者，哪怕是IA期的患者，未来我们都需要筛分。在临床实践中，像GGO的患者,磨玻璃的患者，他的5年生存都在百分之九十几，也不是100%。临床实践中像微乳头的患者，很多患者在三年左右就会复发。对于这些患者，能否从精准的诊断的前提下帮助我们去筛分，哪些患者通过辅助治疗可延缓复发，或者说通过治疗把他体内的微小残留病灶清除，真正做到治愈，这是未来我们要追求的目标。免疫治疗确实给我们带来了希望，我们还要筛分人群，去寻找I期的高危患者，筛分后让免疫治疗能够充分发挥疗效。
转化医学网：免疫治疗开创了NSCLC治疗新格局，您认为免疫治疗未来的发展趋势是怎样的？
赵明芳教授：免疫治疗确实给患者带来了治愈的机会，在临床实践中，也刷新了我的既往认知。我们有一个局晚切除比较困难的患者，免疫治疗之后，病灶确实缩小了，但我们肉眼还能看到一个一公分以上的病灶残留。我们与患者本人沟通进行手术治疗，患者手术之后肿瘤完全缓解。这样的情况在过去靶向治疗、化学治疗的时代基本上是很难看到的，这个患者残留的都是一些瘢痕组织，免疫治疗给他带来的是肿瘤细胞清零的效果。在过去看来不可治愈的患者，而现在变成了一个完全治愈的患者。
免疫治疗给我们更多的患者带来了从不可手术到可手术到长生存。影像学的评估不是一个完全精准的评估手段。未来免疫治疗带来的临床诊断需求会更高，对检测的要求也会更高。我个人对免疫治疗非常的期待，也认为非常的有价值和意义。但是对于免疫人群的筛分，目前检测技术还有点落后，所以在检测平台上，我希望更多的科学家能够提供更多的帮助，在这方面做更多的工作。未来的免疫治疗之路需要有更多的探索，我们在精准的免疫分型的基础上，给不同的人群进行免疫治疗策略的调整，让更多的患者能够从免疫治疗获益。
未来的免疫治疗也绝对不是单一的，还有很多的研究方向。免疫治疗的相关研究还很多，像目前非常火的CAR-T，但获益的只是小众的白血病患者，并不是所有的肿瘤患者都能获益，未来我们期待CAR-T技术让更多的实体肿瘤患者获得更多的治愈机会。未来的发展趋势还是要源于精准的诊断，帮助我们去筛分人群，去选择合适的患者，在合适的时机选择合适的治疗策略，让患者有更多的治愈机会。
求臻医学
ChosenMed
-
专注肿瘤精准医疗领域，业务涵盖肿瘤早筛、伴随诊断、动态监测、预后评估等多场景应用领域，已在北京、杭州、南京、重庆、湖南等地开设医学检验实验室、全国500+服务医院、年收样本100000+。
- 作为唯一企业单位，承担由国家人类遗传资源中心牵头的《中国肿瘤基因图谱计划》（CGAC），联合全国70家三甲医院，绘制中国肿瘤基因图谱。
- 求臻医学首席信息官研发的MSIsensor算法被FDA批准的首个基于NGS的肿瘤多基因检测试剂盒（MSK-IMPACT）所采用，同时被近期发布的《结直肠癌分子检测高通量测序中国专家共识》所推荐。
- 自主研发了基于单肿瘤组织和外周血游离（cfDNA）测序数据的MSI检测算法MSIsensor2、MSIsensor-ct算法，基本形成了肿瘤样本多层次应用场景的NGS-MSI算法体系。目前该系列算法已经被超过350篇论文引用，为国际上引用数最高的泛癌种NGS-MSI探测工具集；同时被超过27个国家的670个临床研究项目所应用。
- 业内唯一肿瘤精准医学大数据平台、国内首创肿瘤全生命周期智能推理模拟软件系统、完全自主研发设计的AI底层架构、获批设立“博士后科研工作站”。
- 覆盖泛实体瘤、血液系统肿瘤的20余款肿瘤多基因检测产品，其中ChosenOne599®肿瘤大Panel检测产品，以全面检测、贴合国人、多维度评估等优势，深受临床医生和患者信任。
- 获得CAP（美国病理学家协会）认证，满分通过近百项NCCL/EMQN/CAP等室间质评。
- 拥有57项专利、62项基于大Panel的生信软件著作权，累计发表SCI文章300余篇，总IF超2800分。（转化医学网360zhyx.com）
还没有人评论，赶快抢个沙发