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腾讯登录【Nature子刊】疾病进展风险降低49%！研究发现预测结直肠癌治疗效果的新基因！
| 导读 | 抗BRAF /EGFR治疗最近被批准用于转移性BRAFV600E结直肠癌(mCRCBRAF-V600E)的治疗。然而，有很大一部分患者对治疗没有反应，说明了确定治疗反应的分子决定因素的必要性。最近，有研究团队通过对接受抗BRAF/EGFR治疗的mCRCBRAF-V600E患者的发现队列进行全外显子组测序，发现WNT的负调控因子RNF43的失活突变预示着微卫星稳定型(MSS)肿瘤患者的反应率和生存结局的改善。 |
近日，西班牙瓦尔德西布伦大学医院Elena Elez和瓦尔德西布伦肿瘤研究所Rodrigo A. T oledo团队在Nature Medicine杂志上报告了RNF43突变型组患者的ORR翻倍，疾病进展风险降低49%，死亡风险降低68%，提出RNF43突变类型可作为预测BRAF/EGFR联合抑制疗效的生物标志物。
https://doi.org/10.1038/s41591-022-01976-z
缺乏分子标志物
01
BRAFV600E突变发生在约10%的转移性结直肠癌(mCRC)患者中，其与预后不良密切相关。根据报道，与mCRCBRAF-wild-type相比，BRAFV600E肿瘤(简称mCRCBRAF-V600E)也与特定的分子特征相关，包括低频率的APC突变和肿瘤抑制基因RNF43的高频率突变。此外，RING E3泛素连接酶通过促进FZD/WNT受体的降解参与抑制WNT -β-catenin通路。
研究表明，BRAF和EGFR联合阻断，同时或不同时抑制MEK，可改善CRC肿瘤患者ORR(三联治疗组26%，双联治疗组20%，对照组2%)，延长总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。但这种联合用药方式仍然对很大部分的晚期CRC患者无效。因此，探索能够预测治疗反应的分子标志物，是提高反应率的关键。
RNF43突变具有临床结局生物标志物的预测价值
02
在这项研究中，研究团队试图探索具有预测价值的遗传生物标志物，以细化接受抗BRAF/EGFR联合治疗的mCRCBRAF-V600E患者的分层。研究人员将全外显子组测序(WES)和/或靶向基因测序应用于基线肿瘤和/或血浆细胞游离DNA (cfDNA)样本，并将这些数据与反应和生存的临床相关因素结合起来。这些样本来自大批接受抗BRAF /EGFR治疗的mCRCBRAF-V600E患者，以及接受标准化疗和抗血管生成药物(未暴露于抗BRAF)的mCRCBRAF-V600E患者的对照队列。
研究设计图
这项发现确定了基于微卫星稳定 (MSS)/MSI 状态和 RNF43 改变的分子亚型，并揭示了 RNF43突变作为临床结局生物标志物的预测价值，包括增加抗BRAF/EGFR±联合治疗的ORR、PFS和OS。
研究数据显示，RNF43功能缺失突变的MSS-mCRCBRAF-V600E肿瘤患者对抗BRAF/EGFR组合治疗反应良好，而RNF43功能正常的患者从该方案中获益有限。与 MSS-RNF43野生型肿瘤相对比，MSS-RNF43突变型肿瘤与预测临床获益的相关性更高（72.7%vs30.8%;P = 0.03），且具有更长的无进展生存期(hazard ratio (HR), 0.30; 95% confidence interval (CI), 0.12–0.75; P = 0.01)和总生存率(HR, 0.26; 95% CI, 0.10–0.71; P = 0.008)。
总之，RNF43突变代表了一种新的生物标志物，需要进一步验证其潜力。研究人员表示，未来的研究应该探索将该生物标志物与BRAF和MSS/MSI状态一起纳入常规检测，并评估其与其他转录组的整合，优化这种异质和复杂疾病的临床管理的微生物组或微环境指标。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://doi.org/10.1038/s41591-022-01976-z
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
https://doi.org/10.1038/s41591-022-01976-z
缺乏分子标志物
01
BRAFV600E突变发生在约10%的转移性结直肠癌(mCRC)患者中，其与预后不良密切相关。根据报道，与mCRCBRAF-wild-type相比，BRAFV600E肿瘤(简称mCRCBRAF-V600E)也与特定的分子特征相关，包括低频率的APC突变和肿瘤抑制基因RNF43的高频率突变。此外，RING E3泛素连接酶通过促进FZD/WNT受体的降解参与抑制WNT -β-catenin通路。
研究表明，BRAF和EGFR联合阻断，同时或不同时抑制MEK，可改善CRC肿瘤患者ORR(三联治疗组26%，双联治疗组20%，对照组2%)，延长总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。但这种联合用药方式仍然对很大部分的晚期CRC患者无效。因此，探索能够预测治疗反应的分子标志物，是提高反应率的关键。
RNF43突变具有临床结局生物标志物的预测价值
02
在这项研究中，研究团队试图探索具有预测价值的遗传生物标志物，以细化接受抗BRAF/EGFR联合治疗的mCRCBRAF-V600E患者的分层。研究人员将全外显子组测序(WES)和/或靶向基因测序应用于基线肿瘤和/或血浆细胞游离DNA (cfDNA)样本，并将这些数据与反应和生存的临床相关因素结合起来。这些样本来自大批接受抗BRAF /EGFR治疗的mCRCBRAF-V600E患者，以及接受标准化疗和抗血管生成药物(未暴露于抗BRAF)的mCRCBRAF-V600E患者的对照队列。
研究设计图
这项发现确定了基于微卫星稳定 (MSS)/MSI 状态和 RNF43 改变的分子亚型，并揭示了 RNF43突变作为临床结局生物标志物的预测价值，包括增加抗BRAF/EGFR±联合治疗的ORR、PFS和OS。
研究数据显示，RNF43功能缺失突变的MSS-mCRCBRAF-V600E肿瘤患者对抗BRAF/EGFR组合治疗反应良好，而RNF43功能正常的患者从该方案中获益有限。与 MSS-RNF43野生型肿瘤相对比，MSS-RNF43突变型肿瘤与预测临床获益的相关性更高（72.7%vs30.8%;P = 0.03），且具有更长的无进展生存期(hazard ratio (HR), 0.30; 95% confidence interval (CI), 0.12–0.75; P = 0.01)和总生存率(HR, 0.26; 95% CI, 0.10–0.71; P = 0.008)。
总之，RNF43突变代表了一种新的生物标志物，需要进一步验证其潜力。研究人员表示，未来的研究应该探索将该生物标志物与BRAF和MSS/MSI状态一起纳入常规检测，并评估其与其他转录组的整合，优化这种异质和复杂疾病的临床管理的微生物组或微环境指标。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://doi.org/10.1038/s41591-022-01976-z
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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