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腾讯登录【Science】让CAR-T抗肿瘤更强！斯坦福大学发现靶向中介体激酶模块可增强T细胞效应活性
| 导读 | T淋巴细胞是具有抗癌能力的白细胞。强有力的T细胞应答是癌症免疫治疗成功的基石。然而，随着时间的推移，T细胞会变得筋疲力尽，失去攻击癌症的能力。为了寻找改善T细胞免疫治疗的方法，有研究团队对人类嵌合抗原受体(CAR) T细胞进行了全基因组CRISPR筛查。 |
近日，斯坦福大学的研究人员在Science上发表了一项题为“Enhanced T cell effector activity by targeting the Mediator kinase module”的研究成果。该研究确定了中介复合体亚基12 (MED12)和细胞周期蛋白C (CCNC) ，这两种细胞周期蛋白依赖性激酶模块的重要组成部分，是T细胞激活和效应功能的关键调节因子。
DOI: 10.1126/science.abn5647
研究背景
01
T细胞免疫疗法对某些癌症表现出惊人的活性，但在大多数患者中没有达到持久的反应。治疗进展的一个主要障碍是T细胞效力不足以根除大的肿瘤负担，这是源于包括T细胞耗竭、衰老、无能和免疫抑制在内的多种因素的结果。基因编辑有望提高癌症免疫治疗的有效性，但目前尚不清楚哪些基因或基因组在编辑后能最有效地增强T细胞的效力。
02
在这项研究中，研究团队在人类T细胞中使用全基因组CRISPR敲除筛选来识别T细胞活力的调节因子。研究人员通过模拟慢性抗原暴露诱导T细胞功能障碍的模型系统，在人类嵌合抗原受体(CAR) T细胞中进行了两次CRISPR筛选。
两种CRISPR筛选都识别了中介体复合物 (Mediator complex) 的亚基编码基因，并包含在中介体激酶模块中。中介体复合物作为增强子结合的转录因子和普通转录因子之间的桥梁，通过协调转录网络在建立细胞身份中发挥核心作用。进一步分析发现，靶向删除人类CAR T细胞中的MED12(中介体复合物亚基12)或CCNC(细胞周期蛋白C)会导致细胞增殖、细胞因子产生和肿瘤清除率的增加。
具有干性表型和转录组特征的T细胞在许多模型系统中表现出了抗肿瘤能力的增强，然而，研究人员发现，缺乏MED12的T细胞表现出了干性减弱以及效应细胞的表型和转录组特征的增强。与效应表型一致，MED12缺失细胞表现出增强的代谢活性和适应性，其特征是糖酵解、氧化磷酸化和呼吸潜力的增加。在长期培养和体内外肿瘤反复暴露后，MED12缺失T细胞仍表现出持续的效力。此外，小分子介导的抑制周期蛋白依赖性激酶8和19 (CDK8/19)，即中介体复合物激酶模块的催化亚基，同样增加了健康的非工程化T细胞的扩增。
中介体激酶模块的破坏转录重新连接人T细胞中的效应编程。
研究总结
03
总之，研究连接了中介体复合物诱导的转录共激活与T细胞分化，确定了中介体激酶模块作为T细胞效应器编程的主要调节因子，并证明了MED12缺失T细胞在介导抗肿瘤效应方面的增强效力。研究人员表示，如今随着我们在细胞制造过程中和在体内失活基因的技术的不断进步，这项发现将具有临床转化的潜力。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn5647
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
DOI: 10.1126/science.abn5647
研究背景
01
T细胞免疫疗法对某些癌症表现出惊人的活性，但在大多数患者中没有达到持久的反应。治疗进展的一个主要障碍是T细胞效力不足以根除大的肿瘤负担，这是源于包括T细胞耗竭、衰老、无能和免疫抑制在内的多种因素的结果。基因编辑有望提高癌症免疫治疗的有效性，但目前尚不清楚哪些基因或基因组在编辑后能最有效地增强T细胞的效力。
02
在这项研究中，研究团队在人类T细胞中使用全基因组CRISPR敲除筛选来识别T细胞活力的调节因子。研究人员通过模拟慢性抗原暴露诱导T细胞功能障碍的模型系统，在人类嵌合抗原受体(CAR) T细胞中进行了两次CRISPR筛选。
两种CRISPR筛选都识别了中介体复合物 (Mediator complex) 的亚基编码基因，并包含在中介体激酶模块中。中介体复合物作为增强子结合的转录因子和普通转录因子之间的桥梁，通过协调转录网络在建立细胞身份中发挥核心作用。进一步分析发现，靶向删除人类CAR T细胞中的MED12(中介体复合物亚基12)或CCNC(细胞周期蛋白C)会导致细胞增殖、细胞因子产生和肿瘤清除率的增加。
具有干性表型和转录组特征的T细胞在许多模型系统中表现出了抗肿瘤能力的增强，然而，研究人员发现，缺乏MED12的T细胞表现出了干性减弱以及效应细胞的表型和转录组特征的增强。与效应表型一致，MED12缺失细胞表现出增强的代谢活性和适应性，其特征是糖酵解、氧化磷酸化和呼吸潜力的增加。在长期培养和体内外肿瘤反复暴露后，MED12缺失T细胞仍表现出持续的效力。此外，小分子介导的抑制周期蛋白依赖性激酶8和19 (CDK8/19)，即中介体复合物激酶模块的催化亚基，同样增加了健康的非工程化T细胞的扩增。
中介体激酶模块的破坏转录重新连接人T细胞中的效应编程。
研究总结
03
总之，研究连接了中介体复合物诱导的转录共激活与T细胞分化，确定了中介体激酶模块作为T细胞效应器编程的主要调节因子，并证明了MED12缺失T细胞在介导抗肿瘤效应方面的增强效力。研究人员表示，如今随着我们在细胞制造过程中和在体内失活基因的技术的不断进步，这项发现将具有临床转化的潜力。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn5647
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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