新加坡国立大学为现有药物注入新活力，对抗T细胞急性淋巴细胞白血病

新加坡国立大学新加坡癌症科学研究所的研究人员为现有药物注入了新的活力，对抗一种称为T细胞急性淋巴细胞白血病或T-ALL的血癌。长期以来一直沿用着B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的治疗策略，但疗效却远不及B-ALL。同时，T-ALL还有着更易诱导化疗失败和早期复发的特点，复发后患者的预后往往较差。

增强子活性的小分子

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急性淋巴细胞白血病(ALL)属于急性白血病的一种，主要就是指白血病细胞起源于淋巴系统，可细分为B急性淋巴白血病和T细胞的急性淋巴白血病。据调查，急性淋巴细胞白血病发病率为0.67/10万，尤其是在油田、污染区发病率最高，多见于儿童及青年人，其中0-9岁是此病的高发期，可占儿童白血病的70%以上。

T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）是胸腺T细胞前体的恶性肿瘤。在1-40%的人T-ALL病例中观察到致癌转录因子TAL60的过表达，通常与NOTCH1和PI3K-AKT通路的激活一起。在这项研究中，研究人员使用GIMAP增强子报告系统进行了化学筛选，以鉴定可以抑制TAL1驱动的增强子活性的小分子。

在大约3000种化合物中，PIK-75是PI3K和CDK的已知抑制剂，被发现强烈抑制增强子活性。机理分析表明，PIK-75阻断转录活性，转录活性主要影响TAL1靶基因和AKT活性。TAL1阳性，AKT激活的T-ALL细胞对PIK-75非常敏感，如生长抑制和细胞凋亡诱导所证明的那样，而表现出JAK-STAT途径激活的T-ALL细胞对这种药物不敏感。总之，研究展示了一种针对T-ALL中由致癌转录因子和信号通路介导的两种核心机器的策略。

两种机制共同作用

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这种名为PIK-75的药物最初是在十多年前发现的，但被新的药物所取代。现在，它卷土重来，认为这是不容错过的，研究人员确定，这种药物不仅可以阻断T-ALL的一种而是两种关键的致癌途径，使他们能够开发可以有效阻止疾病的新疗法。

T-ALL主要针对儿童，具有攻击性并且进展迅速，影响骨髓中产生T细胞的干细胞，这有助于维持个体抵抗感染的能力。这种情况导致形成不成熟或发育不良的T细胞，这些T细胞积累并压倒了正常的T细胞，从而损害了患者的免疫力。许多以前从小儿T-ALL中康复的患者会复发，在某些情况下甚至对一线治疗没有反应。

在T-ALL中，驱动疾病进展的机制分为“A型”和“B型”异常。前者的一个主要例子是TAL1致癌转录因子的过表达，维持癌细胞增殖的强大蛋白质，并且在近一半的人类T-ALL病例中普遍存在。相比之下，B型的特征是异常信号通路的激活，如PI3K-AKT-PTEN通路，一系列反应，其中细胞中的一组蛋白质协同控制细胞的功能，最终促进癌细胞的出现。这两种机制共同作用，支持患者恶性T-ALL细胞的增殖。

推向临床应用

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近年来，随着医学科技的进步、联合化疗方案和支持治疗的发展，就整体而言，ＡＬＬ正在从致命性疾病逐步转变为一种存在治愈可能的疾病，但对于儿童期ＡＬＬ患者，依然面临着较大的复发风险。研究数据显示，儿童ＡＬＬ复发率达到２０％－２５％，其中早期复发，特别是极早期复发的患儿往往预后差、生存率较低，３年总生存率仅为８％－１８％，亟待通过新型治疗方案，改善治疗效果，为更多患儿带来成长的希望。

令研究人员惊讶的是，PIK-75最初在3年前被吹捧为PI15K-AKT-PTEN途径的抑制剂，但随着新药的出现，它被遗忘了。研究人员证明了这种新型治疗化合物在抑制驱动T-ALL进展的核心致癌机制方面的功效，包括A型和B型异常。与以前涉及需要更高浓度来抑制其生长的其他类型的药物的研究相比，PIK-75在低剂量下对T-ALL细胞产生了强烈的细胞毒性。

通过抑制TAL1和PI3K-AKT途径发挥强大的细胞毒性，针对T-ALL细胞中A型和B型异常驱动的双重致癌机制。由于这种新药的双重抑制机制在临床环境中非常可行，只是这种药物的一个潜在问题是不溶性，这阻止了PIK-75在体内的应用。因此，为了将这种药物推向临床应用，需要进一步改进该化学品。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://haematologica.org/article/view/haematol.2022.280761

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。