【Nature子刊】新发现！西湖大学施一公团队揭示SIN3组蛋白去乙酰化酶复合物的两种组装模式

近日，西湖大学施一公团队占谢超及王程程在《Cell Discovery》期刊上发表了一篇题为“Two assembly modes for SIN3 histone deacetylase complexes”的研究论文，该研究揭示了SIN3组蛋白去乙酰化酶复合物的两种组装模式。

https://www.nature.com/articles/s41421-023-00539-x

研究背景

 01 

在SIN3L的结构中，每个Sin3亚型（Pst1和Pst3）与一个组蛋白去乙酰化酶Clr6和一个含WD40的蛋白质Prw1相互作用，形成两个裂片。这两个瓣分别由来自Sds3/Dep1和Rxt2/Png2的两个垂直线圈域桥接。在SIN3S的结构中，只有一个叶瓣由另一个Sin3亚型Pst2组织的裂片;每个 Cph1 和 Cph2 都与 Eaf3 分子结合，为组蛋白识别和结合提供两个模块。值得注意的是，SIN3L中的Pst1叶和SIN3S中的Pst2叶具有相似的构象，其脱乙酰酶活性位点暴露在空间中; 然而，SIN3L中的Pst3瓣处于致密状态，其活动中心埋在内部并被阻塞。

研究发现

 02 

本工作确定了S. pombe的SIN3L和SIN3S配合物的原子结构，揭示了SIN3 / HDAC配合物的两种代表性组织机制。结合结构分析和以前的报告，研究人员发现SIN3L和SIN3S的不同组装模式有助于HDAC靶向不同的染色质区域。来自Pst3-Flag菌株的内源性纯化的SIN3L样品含有一组DNA结合蛋白，包括铁感应转录阻遏因子Fep1、起始对照蛋白Cdc10、细胞分裂周期相关蛋白Res1/2、前mRNA加工因子Prp39和其他转录因子（包括Atf1、Nrm1、P14E8.02等），这些因子在Pst2-Flag菌株的SIN3S样品中不存在。在SIN3L复合物中，Pst1/3的PAH1/2结构域被认为与转录因子相互作用。此外，SIN3L复合物还为染色质识别提供了其他结构域，例如Png2的PHD。

据报道，酵母 SIN3S 复合物可识别 H3K36me3 标记物并在基因编码区发挥作用，以抑制反义转录并保护免受基因毒性试剂的侵害。Pst2的PAH1/2结构域与Pst1/3不同，与Cph1和Cph2相互作用，将HB1和HB2连接到Pst2瓣。在SIN3S的结构中，研究人员发现HB1和HB2采用不同的取向。HB2中的Cph2_PHD1与活性位点相邻;而HB1中的Cph1_PHD与活性位点之间的距离长度高达80 Å。研究人员意识到酿酒酵母SIN3S（也称为Rpd3S）复合物优先结合二核小体。因此，研究人员假设SIN3S复合物的HB1和HB2可能为相邻的核小体提供两个结合位点。但它需要进一步的研究来证实。

此外，之前表明I类HDAC复合物（包括SIN3，NuRD，SMART，CoREST，MiDAC等）需要两种脱乙酰酶。并且发现两个HDAC分子在人类NuRD亚复合物的结构中对称和MiDAC亚复合体。在这项研究中表明，SIN3L复合物包含两个不对称脱乙酰酶活性位点，而SIN3S复合物只有一个。这些发现为I类HDAC复合物的多样化和复杂的分子机制提供了新的思路。

另外，基于序列守恒分析，研究人员将人类癌症突变数据库中的不变残基子集映射到SIN3L / SIN3S模型。

S.pombe SIN3L和SIN3复合物的结构测定

研究意义

 03 

简而言之，本研究工作揭示了SIN3 / HDAC复合物实现特异性靶向的两种经典组织机制，并为研究组蛋白去乙酰化酶复合物提供了框架。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41421-023-00539-x

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。