【Nat. Commun.】中国科学院揭示癌症治疗药物CDK4/6i耐药机制！

7月14日，来自中国科学院的研究团队在《Nature Communication》上发表了名为“The RNA-binding protein LRPPRC promotes resistance to CDK4/6 inhibition in lung cancer”的研究文章，研究揭示了细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6i）耐药的机制，为研究CDK4/6和富亮氨酸五肽重复序列（LRPPRC）抑制剂在癌症治疗中的联合应用提供了一种启发性方法。

https://www.nature.com/articles/s41467-023-39854-y

研究背景

不受控制的细胞分裂和增殖是癌症的基本特征。靶向控制细胞周期进入的蛋白--细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）已成为RB转录核心抑制因子1（RB1）患者的一种有吸引力的肿瘤治疗策略。然而，已完成的临床试验表明，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）单药治疗由于原发耐药或快速获得性耐药而无效。开发CDK4/6i联合策略以克服这种耐药性是成功治疗的关键。

CDK6蛋白的异常过表达是包括肺癌在内的许多癌症对CDK4/6i原发性和获得性耐药的最公认的原因。在临床实践中，CDK6高表达的肺癌患者对CDK4/6i表现出明显的耐药性。过表达的CDK6蛋白可促进细胞激活E2F转录因子1（E2F1），直接启动细胞周期的G1/S转换。此外，最新研究表明，CDK6（而非CDK4）以激酶无关的方式参与多个细胞过程，包括细胞周期G1/S转换，从而进一步促进耐药性和细胞存活。尽管CDK6在CDK4/6i耐药中的重要性已被广泛认可，但CDK6过表达的机制仍不清楚，尤其是在乳腺癌以外的肿瘤中。目前仍无有效策略克服CDK6介导的CDK4/6i耐药。因此，进一步探索CDK6过表达的机制和开发下调CDK6表达的联合策略对于克服激素依赖性癌症（如肺癌）的CDK4/6i耐药具有重要的临床价值。

研究过程

我们报道了富亮氨酸五肽重复蛋白（LRPPRC）可与CDK6形成正反馈环，调节肺腺癌（LUAD）中CDK6的表达和CDK4/6i的治疗反应。LRPPRC是一种非经典的RNA结合蛋白，最近在许多肿瘤中发现过表达。据报道，LRPPRC的分子功能包括细胞氧化磷酸化（OXPHOS）调节和癌症干细胞（CSCs）维持。这项工作揭示了LRPPRC和CDK6在肿瘤发生和CDK4/6i抗性中的功能。从机理上讲，细胞质中的LRPPRC选择性地与CDK6 mRNA结合，增加CDK6的稳定性，促进CDK6蛋白的表达。同时，CDK6和E2F1均可与LRPPRC的启动子结合，增加LRPPRC的表达，从而进一步促进细胞OXPHOS和CSCs的生成，加重CDK4/6i的耐药性。醋酸棉酚（GAA）是一种临床批准的妇科老药，也是最近报道的LRPPRC特异性降解剂。我们使用GAA和CDK4/6i的组合来同时下调CDK6和LRPPRC，从而抑制细胞周期G1/S转换，抑制OXPHOS亚基合成，消除CSCs。这种组合在细胞系衍生异种移植和患者衍生异种移植（PDX）模型中均显示出明显的肿瘤抑制作用。我们发现了CDK4/6i耐药的正循环，并为解决LUAD的CDK4/6i耐药问题提供了一种有前景的干预方法。

研究意义

CDK4/6i在实体瘤靶向治疗中具有广阔的应用前景。然而，CDK6异常表达导致的耐药是CDK4/6i临床应用的主要障碍。探索CDK6上调导致耐药发生的因素并设计干预策略是CDK4/6i临床应用的关键。这项工作证明了导致CDK6表达和CDK4/6i反应的可药用LRPPRC-CDK6正反馈环，以及克服这一正反馈环的联合用药策略。CDK4/6i与LRPPRC抑制剂GAA联用可显著提高CDK4/6i对LUAD的治疗效果（图6j）。考虑到LRPPRC在多种肿瘤类型中的过表达，我们的联合用药策略有可能在多种实体瘤中有效，提供了一种通过靶向LRPPRC来治疗癌症干细胞的方法。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-39854-y

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。