首次开发！同济大学开发小细胞肺癌临床治疗新策略 有望改善患者预后

9月26日，同济大学研究人员在国际学术期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“YAP1 expression is associated with survival and immunosuppression in small cell lung cancer”的研究论文，该研究分析了蛋白组水平上的每个SCLC分子亚型的免疫特性。在SCLC中, YAP1蛋白表达过高,抑制了T细胞的激活,从而导致免疫规避。在体外实验中,研究发现阻断YAP1可促进癌细胞凋亡、免疫细胞增殖、T细胞活化和细胞毒性T细胞浸润,从而进一步增强免疫治疗对sclc-Y亚型患者的疗效。

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06053-y#Sec1

研究背景

 01 

小细胞肺癌(Small cell lung cancer, SCLC)约占肺癌病例总数的10 ~ 15%，具有恶性程度高、浸润性生长快的特点。超过一半的SCLC患者最初诊断时已处于晚期，因此不适合手术治疗。不可切除的SCLC患者生存预后极差，5年生存率仅为2 ~ 6%。最近，一种免疫检查点(IC)抑制剂阿替利珠单抗被添加到推荐用于晚期SCLC患者的一线治疗列表中。临床试验提示，与单独化疗相比，免疫治疗联合化疗带来了生存时间延长近2 ~ 4.5个月的临床获益。然而，SCLC患者接受免疫治疗后1年内复发的比例高达85%。如何提高SCLC治疗的临床疗效是其面临的主要挑战。另外，更加需要开发更有效的联合疗法或靶向药物。

近年来，研究人员回顾了现有的SCLC亚型分类，提出了SCLC新的分子亚型，包括SCLC- a亚型、SCLC- n亚型、SCLC- y亚型和SCLC- p亚型。新的SCLC分子亚型由四个关键转录因子的相对表达水平定义:无毛鳞片同源物1 (ASCL1)、神经源性分化因子1 (NEUROD1)、细胞相关蛋白1 (YAP1)和POU2类同源盒3 (POU2F3)。研究人员发现ASCL1、NEUROD1、YAP1和POU2F3分别在SCLC-A、SCLC-N、SCLC-Y和SCLC-P亚型中相对表达水平最高。此外，SCLC-A和SCLC-N亚型被归类为INSM转录抑制因子1 (INSM1)高表达的神经内分泌亚型。非神经内分泌亚型为SCLC-Y和SCLC-P亚型。该分类方案有利于确定亚型特异性药物敏感性和治疗靶点。

本文通过免疫组化(IHC)和免疫荧光(IF)染色检测了SCLC中ASCL1、NEUROD1、YAP1和POU2F3的蛋白表达水平及其与IC的独特共表达模式。研究人员研究了定义的SCLC分子亚型的免疫景观。然后，研究人员在本地队列和公共队列中评估SCLC分子亚型与预后之间的相关性。在体外实验中，研究了YAP1在免疫治疗疗效、PD-L1表达、免疫细胞比例和功能中的重要作用，还在公共数据集中对SCLC中YAP1的功能进行了分析。

研究过程及发现

 02 

本研究中，研究人员评估了定义SCLC四种亚型的转录调控因子的表达模式，并通过NMF算法将每个临床样本分为四种亚型之一。然后，研究人员概述了SCLC-A、SCLC-N、SCLC-P和SCLC-Y亚型的免疫特征并比较了它们的预后。研究人员发现不同的分子亚型对免疫治疗表现出不同的敏感性。通过CCK8实验、集落形成实验和流式细胞术，研究团队首次在SCLC中开发了YAP1和PD-L1共同靶向的策略，显著提高了SCLC- y亚型患者的抗肿瘤免疫能力，为SCLC- Y亚型患者的联合治疗提供了新的思路。研究人员还发现，在免疫治疗中加入YAP1抑制剂进一步增强了抗肿瘤活性并重塑了TME，这表明YAP1联合PD-L1阻断在SCLC- Y亚型的临床治疗中具有很大的潜力，有望改善SCLC患者的预后。

在本研究中，研究人员初步探讨了CD3+ T细胞、CD4+ T细胞、CD8+ T细胞和FOXP3+ Tregs在SCLC各分子亚型中的浸润情况。研究人员在研究中也发现了类似的结果，SCLC-P和SCLC-Y样本中CD3+和CD8 + T细胞的比例高于SCLC-A和SCLC-N样本。此外，SCLC-P亚型CD4+ T细胞和FOXP3+ Tregs的浸润水平高于其他亚型，而SCLC-N亚型CD3+、CD4+和CD8+ T细胞的浸润水平最低。与这些发现一致，FOXP3+ Tregs在SCLC-N亚型中的浸润水平高于SCLC-A亚型。

YAP1通过复杂的机制，如Hippo通路、EMT通路、表观遗传修饰、免疫细胞浸润调节等，深刻调节细胞迁移、肿瘤生长和肿瘤的发生。研究结果还表明，抑制YAP1可降低SCLC细胞的干性。YAP1对免疫微环境具有双重作用。证据表明YAP1通过诱导PD-L1表达、重塑肿瘤免疫微环境和调节免疫相关信号通路来增强免疫逃避。

YAP1调节SCLC中免疫细胞的丰度、凋亡和功能

研究结论

 03 

综上所述，研究人员在蛋白质组水平上分析了各SCLC分子亚型的免疫特征。在SCLC中，YAP1通过诱导PD-L1表达和T细胞功能障碍介导免疫逃逸。研究人员发现，在免疫治疗中加入YAP1抑制剂进一步增强了抗肿瘤活性和免疫细胞功能，表明联合YAP1和PD-L1阻断在SCLC- Y亚型患者的临床治疗中具有巨大潜力，有望改善SCLC患者的预后。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06053-y#Sec1

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。