再取进展！南京医科大学何帮顺/王书奎团队揭示乳腺癌进展新机制及治疗新靶点

2月20日，南京医科大学何帮顺/王书奎研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“Hsa_circ_0007990 promotes breast cancer growth via inhibiting YBX1 protein degradation to activate E2F1 transcription”的研究论文，本研究中，研究表明hsa_circ_0007990调节YBX1蛋白的泛素化和降解，并进一步调节E2F1的表达，促进BC的进展。研究人员探索了hsa_circ_0007990在BC中的可能功能和分子机制，并确定了一种新的治疗BC的候选靶点。

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06527-7#Sec2

研究背景

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乳腺癌(BC)已成为世界上最常见的癌症。近年来，由于早期发现和治疗的改善，BC的死亡率显著下降。然而，复发和转移仍然频繁发生，并继续威胁生存。由于对BC发展的分子机制知之甚少，需要进一步的研究来发现新的致病因素和治疗靶点。

环状RNA (circRNAs)是一类特殊的RNA，具有共价封闭的单链环状结构。大量研究表明，环状RNA是高度保守、稳定和丰富的，并表现出疾病和组织特异性表达模式，这使它们能够在包括癌症在内的多种疾病中发挥重要的生物学功能。越来越多的证据表明，失调的环状RNA，如胃癌抑制因子circMTHFD2L，结直肠癌进展促进因子circINSIG1和BC过表达的circPVT1，可以作为致癌和肿瘤抑制因子。此外，据报道，circRNAs通过各种调节机制参与癌症的发病机制。尽管circRNAs的研究已经取得了一些进展，但circRNAs在BC肿瘤发生中的作用以及所涉及的详细分子机制还有待进一步阐明。

研究进展

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为探索hsa_circ_0007990在BC中的潜在生物学功能，研究人员设计了针对hsa_circ_0007990后接连接位点的两个敲低序列，并通过慢病毒转导到MCF-7细胞中。通过慢病毒介导的转导，在MDA-MB-231细胞中构建hsa_circ_0007990过表达载体，验证了hsa_circ_0007990的过表达效率。然后进行功能实验观察BC细胞的生物学行为。CCK8实验显示，敲低hsa_circ_0007990显著抑制MCF-7细胞的增殖，而过表达hsa_circ_0007990显著增加MDA-MB-231细胞的增殖。集落形成实验进一步支持了这些结果。此外，EdU实验表明，在MCF-7细胞中，沉默hsa_circ_0007990可抑制DNA合成，而在MDA-MB-231细胞中，上调hsa_circ_0007990则产生相反的效果。综上所述，这些体外实验表明hsa_circ_0007990可以促进BC细胞的生长。

为了进一步研究hsa_circ_0007990在体内对BC细胞生长的影响，研究人员进行了裸鼠移植瘤实验。如图1A-C所示，与对照组相比，hsa_circ_0007990敲低组的异种移植瘤表现出较慢的生长速度和较低的肿瘤重量。不出所料，hsa_circ_0007990过表达组的肿瘤表现出相反的效果。免疫组织化学染色结果显示，hsa_circ_0007990敲低组细胞增殖标志物Ki67表达降低。因此，这些结果表明，hsa_circ_0007990可以促进BC细胞在体内的生长。

图1：Hsa_circ_0007990可促进BC在体内的生长

研究结论

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综上所述，本研究鉴定并表征了一个新的circRNA hsa_circ_0007990，它在BC细胞中部分由于宿主基因PGAP3的扩增而上调。结果还显示，hsa_circ_0007990在BC组织中过表达，并与BC患者的恶性进展相关，但由于样本量较小，差异不显著。功能上，hsa_circ_0007990在体外和体内均促进BC的增殖和成瘤。机制上，hsa_circ_0007990与YBX1相互作用，抑制其泛素化和降解，进而促进E2F1转录。本研究阐明了hsa_circ_0007990在乳腺癌中的可能作用，为乳腺癌的治疗提供了一个有前景的治疗靶点。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06527-7#Sec2

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。