靶向“预言家”！华科大同济医学院发文：提高免疫联合治疗肿瘤新靶点

近日，华中科技大学同济医学院杨春光、胡志全共同在期刊《Journal for Immuno Therapy of Cancer》上发表题为“Targeting oxidative phosphorylation to increase the efficacy of immune-combination therapy in renal cell carcinoma”的研究论文，研究表明OXPHOS 是 RCC 免疫治疗反应的可靠预测因子，在转移性病变中更为明显。RCC细胞产生缺氧肿瘤微环境，通过氧化代谢抑制T细胞功能，从而导致免疫治疗耐药性。

https://jitc.bmj.com/content/12/2/e008226.info

研究背景

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免疫检查点抑制剂（ICIs）改变了晚期或转移性肾细胞癌（a/mRCC）的治疗方案。与单独使用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）相比，单独使用ICIs或ICIs联合TKIs可显著改善a/mRCC的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。ICI组实现了约10%的完全缓解。ICIs或ICIs联合TKIs已取代TKIs成为目前a/mRCC的一线治疗药物，但只有约38%-55.7%的患者对ICIs有反应。识别和纠正不良因素可能有助于筛选出 ICI 耐药患者，并使他们从 ICI 治疗中受益。

肿瘤微环境（TME）可能是一个理想的切入点。TME通过影响免疫细胞在ICI耐药性中起着至关重要的作用。与正常组织相比，TME具有明显的缺氧特征，可显著影响免疫细胞的功能，尤其是T细胞，而肿瘤细胞由于偏爱糖酵解，受缺氧影响较小，且由于其区域缺氧程度不同而出现异质性。

氧化磷酸化 （OXPHOS） 是真核合成三磷酸腺苷 （ATP） 的主要方式之一。虽然肿瘤细胞更喜欢在有氧环境中进行糖酵解，但它们继续保留线粒体OXPHOS的功能，并且OXPHOS的一些产物如ROS、ATP和天冬氨酸对肿瘤细胞的存活和发育至关重要。肿瘤细胞可以通过OXPHOS消耗氧气，促进缺氧TME和T细胞耗竭的形成。

研究结果

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对 CheckMate 系列数据的分析显示，高 OXPHOS 水平是 RCC 患者 ICI 的危险因素，但受 thevon Hippel-Lindau 蛋白 （VHL） 和缺氧诱导因子-1α 状态的影响。该结果与我院临床病理特征与预后观察结果的相关性一致。敲除Renca细胞系的线粒体复合物I亚基Ndufb8在体外对细胞生长和迁移没有影响，但减缓了体内细胞生长。在抗程序性死亡配体1（PD-L1）处理的BALB/c小鼠中，shNdufb8 Renca肿瘤的生长速度慢于shControl Renca肿瘤，相应的小鼠存活时间更长。流式细胞术显示，shNdufb8 Renca肿瘤中的CD8 T细胞暴露于较低程度的缺氧，表达较少的程序性死亡-1（PD-1）和T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3（TIM-3），刺激后分泌更多的干扰素γ。免疫荧光结果显示，shNdufb8 Renca肿瘤CD8 T细胞比例较高，缺氧区CD8 T细胞比例较低。总之，研究发现OXPHOS是肾细胞癌免疫检查点抑制剂治疗耐药的危险因素，并通过体外和体内实验进行了验证。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://jitc.bmj.com/content/12/2/e008226.info

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。