双靶向抑制剂！沈阳药科大学王立辉/秦铭泽揭示癌症最新联合靶向治疗方案

3月6日，沈阳药科大学王立辉、秦铭泽共同通讯在期刊《EMBO Molecular Medicine》上在线发表题为“The regulatory relationship between NAMPT and PD-L1 in cancer and identification of a dual-targeting inhibitor”的研究论文，研究展示了同时靶向NAMPT和PD-L1的抗肿瘤潜力。研究人员设计并合成了一种双靶向化合物LZFPN-90，它有效地抑制了PD-1/PD-L1相互作用和NAMPT活性，并影响了多种恶性表型。因此，研究结果揭示了通过靶向肿瘤代谢和免疫来治疗肿瘤的重要意义。

https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44321-024-00051-z

研究背景

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癌症是由多种基因变化引起的复杂且异质性的疾病，对人类生命构成重大威胁。癌症的细胞和结构异质性决定了其代谢模式的复杂性。这些复杂多样的代谢模式也影响着免疫细胞。越来越多证据表明，癌症代谢不仅在维持肿瘤细胞的生长和存活中起着关键作用，而且通过调节代谢产物的释放和免疫分子的表达来调节抗肿瘤免疫反应。然而，关于癌细胞代谢与免疫应答之间相互作用的实际过程尚不明确。

在过去几十年里，检查点抑制剂免疫疗法的兴起彻底改变了癌症治疗。程序性死亡-1（PD-1）与T细胞表面的结合以及PD-1配体1（PD-L1）与肿瘤细胞的结合可以阻止T细胞对肿瘤细胞的免疫杀伤效应，促进肿瘤细胞的免疫逃逸。检查点抑制剂疗法旨在阻断PD-1/PD-L1相互作用，以增强肿瘤细胞的免疫识别。然而，该疗法面临的主要挑战是其低响应率和获得性耐药性。许多因素导致免疫疗法耐药性，包括肿瘤抗原的表达和呈递、免疫抑制微环境以及肿瘤微环境中的代谢或营养可用性。因此，对PD-1/PD-L1轴的调节机制有更全面的理解对于开发联合治疗策略以克服PD-1/PD-L1阻断的耐药性至关重要。

研究发现

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在这项研究中，通过调查NAMPT和PD-L1之间的关联，研究人员发现了肿瘤NAD代谢与肿瘤免疫逃逸之间的关系。研究人员还探索了同时靶向NAMPT和PD-L1的抑制剂的抗肿瘤效应。结果表明，PD-L1和NAMPT的表达通过表观遗传和糖酵解调节机制呈负相关，而NAMPT高表达和PD-L1低表达模式预测较低的生存率。研究人员还设计、合成和筛选出一种双靶向抑制剂，该抑制剂有效地抑制了PD-1/PD-L1相互作用和NAMPT活性，并影响了多种恶性表型。研究发现提出了药物阻断NAMPT和同时免疫检查点阻断代表了一种有前景的癌症治疗策略。

研究结论

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综上所述，研究展示了同时靶向NAMPT和PD-L1的抗肿瘤潜力。研究人员设计并合成了一种双靶向化合物LZFPN-90，它有效地抑制了PD-1/PD-L1相互作用和NAMPT活性，并影响了多种恶性表型。因此，研究结果揭示了通过靶向肿瘤代谢和免疫来治疗肿瘤的重要意义。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44321-024-00051-z

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。