新型生物标志物！南医大研究学者最新发文：驱动胶质母细胞瘤进展新机制！

2024年3月8日，南京医科大学第一附属医院神经外科研究学者在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表题为“TGF-β-activated circRYK drives glioblastoma progression by increasing VLDLR mRNA expression and stability in a ceRNA- and RBP-dependent manner”的研究论文，研究表明circRYK通过涉及ceRNA和RBP的机制增强VLDLR mRNA的产生和稳定性，从而促进GBM的生长。此外，circRYK的表达与GBM患者的不良预后密切相关。结果表明，circRYK可能作为GBM治疗策略的预测性生物标志物和潜在靶点。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03000-3

研究背景

 01 

胶质母细胞瘤（GBM）是最具致命性和耐药性的恶性实体瘤类型之一。尽管GBM的治疗已经有所改善，但往往没有观察到有利的结果;随着病情的恶化，患有这些肿瘤的人通常前景黯淡，生活质量差。越来越多的证据表明，胶质母细胞瘤干细胞样细胞 （GSC） 在促进肿瘤形成、对放疗和化疗的耐药性以及疾病复发方面发挥作用。然而，负责维持GSC致瘤性的具体机制尚不清楚。

转化生长因子β（TGF-β）是一种多功能细胞因子，在调节胶质母细胞瘤（GBM）的进展和胶质母细胞瘤干细胞（GSC）的自我再生能力方面起着至关重要的作用。TGF-β活性高的胶质瘤患者的预后比活性低的胶质瘤患者更差。研究表明，TGF-β1 通过激活 LIF 或 Sox2 刺激神经胶质瘤起始细胞 （GIC） 的增殖。抑制 TGF-β 功能通过抑制 ID1 和 ID3 的活性来减少 CD44high/ID1high GIC 的数量。

环状RNA（circRNA）是一种独特的非编码RNA分子。环状 RNA （circRNA） 分子表现出一个封闭的环状环，即使在 RNA 核酸外切酶存在的情况下也能保持完整。CircRNA 缺乏明显的 5' 和 3' 末端，这是线性 RNA 的特征。CircRNA具有多种功能;例如，它们可以充当转录调节因子、RNA 结合蛋白 （RBP） 和 microRNA （miRNA） 海绵。最近的研究表明，circRNAs通过海绵化miRNA或结合RBPs来抑制乳腺癌、肝癌和胃癌的恶性进展。然而，胶质母细胞瘤中的许多潜在机制尚未确定。

研究进展

 02 

我们研究了circRYK和miR-330-5p之间的相互作用对VLDLR表达、GBM细胞侵袭性和GSC维持的影响。为了进一步确认ceRNA途径的可靠性，我们进行了救援测试。抑制 circRYK 导致 VLDLR mRNA 和蛋白质水平显著降低。此外，当我们抑制 circRYK 敲低细胞中 miR-330-5p 的表达时，circRYK 沉默诱导的效应逆转（图 6A-C）。在功能研究方面，Transwell、三维球状体测定和伤口愈合试验证实，circRYK下调阻止了GBM细胞进行EMT，并且用miR-330-5p拮抗剂治疗逆转了circRYK敲低的作用（图6D-I）。此外，我们设计了一个颅内肿瘤模型，以进一步证实当转染 miR-330-5p 拮抗剂时，circRYK 敲低对颅内肿瘤的影响被逆转（图 6J）。此外，miR-330-5p的抑制阻止了circRYK对GSC维持的抑制作用（图6K-L）。这些结果表明，circRYK作为miR-330-5p海绵（sponge），调节VLDLR表达并促进神经胶质瘤的发展。

CircRYK 通过 miR-330-5p/VLDLR 通路增强 GBM 细胞 EMT 和 GSC 维持

研究结果

 03 

在研究中，我们使用转录组分析来寻找被TGF-β激活的circRNA。在确认所选circRYK的表达模式后，我们进行了体外和体内细胞功能测定。通过RNA下拉、荧光素酶报告基因和RNA免疫沉淀法分析其潜在机制。

研究发现CircRYK在GBM中的表达显著升高，这种表型与不良预后密切相关。在功能上，circRYK促进GBM的上皮-间充质转化和GSC维持。从机制上讲，circRYK 海绵 miR-330-5p 并促进癌基因 VLDLR 的表达。此外，circRYK可以通过RNA结合蛋白HuR增强VLDLR mRNA的稳定性。研究结果表明，TGF-β通过circRYK-VLDLR轴促进GBM的上皮-间充质转化和GSC维持，这可能为GBM的治疗提供新的治疗靶点。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03000-3

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。