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| 导读 | MTHFR为5,10-methylenetetrahydrofolate reductase(NADPH)，亚甲基四氢叶酸还原酶蛋白编码基因，主要作用是在叶酸代谢通路中将5,10-亚甲基四氢叶酸转化为具有生物学功能的5-甲基四氢叶酸。5-甲基四氢叶酸可以进一步进入甲基传递通路，通过同型半胱氨酸的重新甲基化过程间接为DNA甲基化和蛋白质甲基化提供甲基并且使血液中的同型半胱氨酸水平保持在一个较低的水平... |
MTHFR为5,10-methylenetetrahydrofolate reductase(NADPH)，亚甲基四氢叶酸还原酶蛋白编码基因，主要作用是在叶酸代谢通路中将5,10-亚甲基四氢叶酸转化为具有生物学功能的5-甲基四氢叶酸。5-甲基四氢叶酸可以进一步进入甲基传递通路，通过同型半胱氨酸的重新甲基化过程间接为DNA甲基化和蛋白质甲基化提供甲基并且使血液中的同型半胱氨酸水平保持在一个较低的水平。此外叶酸的中间代谢产物在核苷酸合成过程中也有重要的作用，通过一碳单位代谢为嘌呤环的形成提供碳原子。MTHFR基因的缺陷将导致机体多个基础生化过程的紊乱，包括细胞周期调控、DNA复制、DNA以及蛋白质甲基化修饰等，并进而引发神经管缺陷、癌症、心脑血管疾病等多种病症。
基因结构
MTHFR全称5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (NADPH)，5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶，位于第一号染色体1p36.3位置。MTHFR全长19.3kb，共有外显子12个，mRNA全长7,105 nt，编码657个氨基酸残基组成的蛋白。
基因分子生物学功能
亚甲基四氢叶酸还原酶催化5,10-亚甲基四氢叶酸转换成5-甲基四氢叶酸盐，使之能为同型半胱氨酸提供甲基形成甲硫氨酸。该酶是人体叶酸代谢中的一个重要的酶。
参与的代谢通路
叶酸间接或者直接在细胞功能、分裂和分化中起到作用。由于叶酸缺陷而导致的DNA合成或者S-腺苷甲硫氨酸(SAM)合成缺陷会影响正常的细胞周期并导致细胞的死亡。由于真核细胞本身不能够合成叶酸，体外获得充足的叶酸在机体发育的过程中于是变得尤为重要。在动物组织内，叶酸在多个相互关联的代谢通路中起到作用，包括胸腺嘧啶和嘌呤的生物合成、蛋氨酸(甲硫氨酸)的合成、丝氨酸和氨基乙酸的相互转换、组氨酸和甲酸盐代谢
1、叶酸代谢通路
（由叶酸经一系列生化反应生成5-甲基四氢叶酸）
机体要经过四个基本的生化步骤将外源性叶酸转化成为可为人体直接使用的5-甲基四氢叶酸盐。
(1)、在肠道吸收以及在向周边组织转运的过程中，叶酸被二氢叶酸还原酶还原成为二氢叶酸；
(2)、二氢叶酸继续被二氢叶酸还原酶还原成为四氢叶酸；
(3)、四氢叶酸随后被转化为5,10-亚甲基四氢叶酸；
(4)、5,10-亚甲基四氢叶酸最后在亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的催化作用下形成5-甲基四氢叶酸盐(L-甲基叶酸盐)。
叶酸代谢通路与同型半胱氨酸代谢循环
2、同型半胱氨酸代谢通路
（5-甲基四氢叶酸进入同型半胱氨酸代谢通路，亦称甲基传递通路）
（1）5-甲基四氢叶酸在甲硫氨酸合成酶及其辅酶维生素B12的催化下提供一个甲基给同型半胱氨酸使之转化成为甲硫氨酸，而自身转换为四氢叶酸，甲硫氨酸则在ATP供能的情况下转化为S-腺苷甲硫氨酸(SAM)。
（2）S-腺苷甲硫氨酸(SAM)是体内生化反应的甲基储备物质，可以提供甲基用于蛋白质的甲基化和DNA的甲基化。
（3）S-腺苷甲硫氨酸(SAM)脱甲基化之后，自身转化为S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)，随后发生水解生成同型半胱氨酸。
（4）同型半胱氨酸在体内有两种代谢途径：一是通过再次甲基化作用转化为甲硫氨酸；另一种命运是进入转硫基通路在胱硫醚-β-合成酶及其辅酶维生素B6的催化下与丝氨酸结合通过两步反应形成半胱氨酸和α-酮丁酸。
3、DNA碱基合成通路
在胸腺嘧啶的合成通路中，5,10-亚甲基四氢叶酸被转运到dUMP处，在胸腺嘧啶合成酶的作用下使之转化为dTMP，而自身则氧化为二氢叶酸(DHF)。产物dTMP经磷酸化进一步形成dTTP。
嘌呤中各原子的来源
而在嘌呤的从头合成(De novo)通路中，四氢叶酸盐的主要作用是为嘌呤提供两个碳原子——C8和C2。
代谢通路障碍危害
如果这两种途径所涉及到的酶发生缺陷或缺失，将导致通路的阻塞，使血液中的同型半胱氨酸的浓度增加，对血管壁产生损伤。叶酸在这个代谢循环过程中的重要性在于，如果叶酸缺乏，N5-甲基四氢叶酸合成不足，同型半胱氨酸向甲硫氨酸的转换就会发生障碍，相继引发出一系列病理变化：
（1）同型半胱氨酸堆积，导致甲基化作用的减弱，这就直接影响50多种重要物质的合成；
（2）高浓度的同型半胱氨酸能损害血管的内皮细胞，成为重要的心脑血管致病因素；
（3）高浓度的同型半胱氨酸作用于敏感的胚胎神经细胞，可造成无脑畸形和脊柱裂等不可逆损害；
（4）同型半胱氨酸溶解性小，易于在泌尿系统形成结石。因此，叶酸缺乏这个营养问题由此而引起广泛的关注。
相关SNP位点
（1）MTHFR C677T rs1801133；
（2）MTHFR A1298C rs1801131
（3）MTHFR A66G rs1801394
研究认为，以上位点多态性与多种疾病相关：
（1）妇幼保健类：神经管缺陷、先天性心脏病、唇腭裂、妊娠期高血压疾病，自发性流产；（2）肿瘤类：肺癌、胃癌、大肠癌等；（3）高血压、冠心病、脑梗塞、脑溢血；（4）精神类疾病
基因结构
MTHFR全称5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (NADPH)，5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶，位于第一号染色体1p36.3位置。MTHFR全长19.3kb，共有外显子12个，mRNA全长7,105 nt，编码657个氨基酸残基组成的蛋白。
基因分子生物学功能
亚甲基四氢叶酸还原酶催化5,10-亚甲基四氢叶酸转换成5-甲基四氢叶酸盐，使之能为同型半胱氨酸提供甲基形成甲硫氨酸。该酶是人体叶酸代谢中的一个重要的酶。
参与的代谢通路
叶酸间接或者直接在细胞功能、分裂和分化中起到作用。由于叶酸缺陷而导致的DNA合成或者S-腺苷甲硫氨酸(SAM)合成缺陷会影响正常的细胞周期并导致细胞的死亡。由于真核细胞本身不能够合成叶酸，体外获得充足的叶酸在机体发育的过程中于是变得尤为重要。在动物组织内，叶酸在多个相互关联的代谢通路中起到作用，包括胸腺嘧啶和嘌呤的生物合成、蛋氨酸(甲硫氨酸)的合成、丝氨酸和氨基乙酸的相互转换、组氨酸和甲酸盐代谢
1、叶酸代谢通路
（由叶酸经一系列生化反应生成5-甲基四氢叶酸）
机体要经过四个基本的生化步骤将外源性叶酸转化成为可为人体直接使用的5-甲基四氢叶酸盐。
(1)、在肠道吸收以及在向周边组织转运的过程中，叶酸被二氢叶酸还原酶还原成为二氢叶酸；
(2)、二氢叶酸继续被二氢叶酸还原酶还原成为四氢叶酸；
(3)、四氢叶酸随后被转化为5,10-亚甲基四氢叶酸；
(4)、5,10-亚甲基四氢叶酸最后在亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的催化作用下形成5-甲基四氢叶酸盐(L-甲基叶酸盐)。
叶酸代谢通路与同型半胱氨酸代谢循环
2、同型半胱氨酸代谢通路
（5-甲基四氢叶酸进入同型半胱氨酸代谢通路，亦称甲基传递通路）
（1）5-甲基四氢叶酸在甲硫氨酸合成酶及其辅酶维生素B12的催化下提供一个甲基给同型半胱氨酸使之转化成为甲硫氨酸，而自身转换为四氢叶酸，甲硫氨酸则在ATP供能的情况下转化为S-腺苷甲硫氨酸(SAM)。
（2）S-腺苷甲硫氨酸(SAM)是体内生化反应的甲基储备物质，可以提供甲基用于蛋白质的甲基化和DNA的甲基化。
（3）S-腺苷甲硫氨酸(SAM)脱甲基化之后，自身转化为S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)，随后发生水解生成同型半胱氨酸。
（4）同型半胱氨酸在体内有两种代谢途径：一是通过再次甲基化作用转化为甲硫氨酸；另一种命运是进入转硫基通路在胱硫醚-β-合成酶及其辅酶维生素B6的催化下与丝氨酸结合通过两步反应形成半胱氨酸和α-酮丁酸。
3、DNA碱基合成通路
在胸腺嘧啶的合成通路中，5,10-亚甲基四氢叶酸被转运到dUMP处，在胸腺嘧啶合成酶的作用下使之转化为dTMP，而自身则氧化为二氢叶酸(DHF)。产物dTMP经磷酸化进一步形成dTTP。
嘌呤中各原子的来源
而在嘌呤的从头合成(De novo)通路中，四氢叶酸盐的主要作用是为嘌呤提供两个碳原子——C8和C2。
代谢通路障碍危害
如果这两种途径所涉及到的酶发生缺陷或缺失，将导致通路的阻塞，使血液中的同型半胱氨酸的浓度增加，对血管壁产生损伤。叶酸在这个代谢循环过程中的重要性在于，如果叶酸缺乏，N5-甲基四氢叶酸合成不足，同型半胱氨酸向甲硫氨酸的转换就会发生障碍，相继引发出一系列病理变化：
（1）同型半胱氨酸堆积，导致甲基化作用的减弱，这就直接影响50多种重要物质的合成；
（2）高浓度的同型半胱氨酸能损害血管的内皮细胞，成为重要的心脑血管致病因素；
（3）高浓度的同型半胱氨酸作用于敏感的胚胎神经细胞，可造成无脑畸形和脊柱裂等不可逆损害；
（4）同型半胱氨酸溶解性小，易于在泌尿系统形成结石。因此，叶酸缺乏这个营养问题由此而引起广泛的关注。
相关SNP位点
（1）MTHFR C677T rs1801133；
（2）MTHFR A1298C rs1801131
（3）MTHFR A66G rs1801394
研究认为，以上位点多态性与多种疾病相关：
（1）妇幼保健类：神经管缺陷、先天性心脏病、唇腭裂、妊娠期高血压疾病，自发性流产；（2）肿瘤类：肺癌、胃癌、大肠癌等；（3）高血压、冠心病、脑梗塞、脑溢血；（4）精神类疾病
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