MTR

概述

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    MTR基因编码5-甲基四氢叶酸-同型半胱氨酸甲基转移酶，它催化同型半胱氨酸的再甲基化形成甲硫氨酸，因此也称为甲硫氨酸合酶(MS)，在甲基传递的途径中起关键作用。该酶的催化作用依赖于甲基类维生素B12（钴胺素， MeCbl），同时也需要甲硫氨酸合酶还原酶的还原作用维持其催化活性。MTR突变导致甲基维生素缺乏G型(methylcobalamin deficiency complementation group G，cblG)。该病被认为是脊柱裂、心肌梗死、Down综合症、高血压、肿瘤、静脉血栓、神经管缺陷等疾病的危险因素。目前，对各人群的关联研究未显示出一致的相关性，该基因与各种疾病之间的作用机制仍待深入研究。

基因结构

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    MTR全称5-methyltetrahydrofolate-homocysteine methyltransferase，编码5-甲基四氢叶酸-同型半胱氨酸甲基转移酶，位于染色体1q43处。MTR基因全长105.2 kb，mRNA全长7,122 nt，共有33个外显子，编码1,265个氨基酸残基组成的蛋白质。

基因分子生物学功能

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    MTR基因编码5-甲基四氢叶酸-同型半胱氨酸甲基转移酶，该酶催化甲硫氨酸生物合成的最后一步反应――同型半胱氨酸的再甲基化形成甲硫氨酸，由于其催化作用依赖于维生素B12（钴胺素），因此也称为甲硫氨酸合酶(MS)。

    目前，已有大量文献研究探讨了该基因在叶酸和同型半胱氨酸代谢中的作用，一般都将MTR突变作为G型甲基维生素缺乏症的主要致病原因，并把MTR作为风险因素对脊柱裂、心梗、Down综合症、高血压、肿瘤、静脉血栓、神经管缺陷等疾病进行群体和家系分析。

    一些研究显示，导致G型甲基维生素缺乏症的MTR突变主要有A410P、S437Y、S450H、R585X、H595P、C758G、I804T、D919G、P1173L、E1204X、2-13delGC、381delA、881delIle、2101delT、2669-2670delTG和2796-2800 delAAGTC等，其中D919G(A2756G)是最主要和研究最多的突变。

参与的通路

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    5-甲基四氢叶酸-同型半胱氨酸甲基转移酶(MTR)主要参与叶酸代谢通路与同型半胱氨酸代谢通路。5-甲基四氢叶酸在甲硫氨酸合成酶及其辅酶维生素B12的催化下提供一个甲基给同型半胱氨酸使之转化成为甲硫氨酸，而自身转换为四氢叶酸，甲硫氨酸则在ATP供能的情况下转化为S-腺苷甲硫氨酸(SAM)。S-腺苷甲硫氨酸(SAM)是体内生化反应的甲基储备物质，可以提供甲基用于蛋白质的甲基化和DNA的甲基化。S-腺苷甲硫氨酸(SAM)脱甲基化之后，自身转化为S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)，随后发生水解生成同型半胱氨酸。同型半胱氨酸在体内有两种代谢途径，一是通过再次甲基化作用转化为甲硫氨酸，另一种命运是进入转硫基通路在胱硫醚-β-合成酶及其辅酶维生素B6的催化下与丝氨酸结合通过两步反应形成半胱氨酸和α-酮丁酸。如果这两种途径所涉及到的酶发生缺陷或缺失，将导致通路的阻塞，使血液中的同型半胱氨酸的浓度增加，对血管壁产生损伤。

    MTR在这个代谢循环过程中起关键作用，如果MTR基因缺陷或酶活性下降，则同型半胱氨酸向甲硫氨酸的转换就会发生障碍，相继引发出一系列病理变化：首先，同型半胱氨酸堆积，导致甲基化作用的减弱，这就直接影响50多种重要物质的合成；其次，高浓度的同型半胱氨酸能损害血管的内皮细胞，成为重要的心脑血管致病因素；同时，高浓度的同型半胱氨酸作用于敏感的胚胎神经细胞，可造成无脑畸形和脊柱裂等不可逆损害；最后，同型半胱氨酸溶解性小，易于在泌尿系统形成结石。因此，MTR基因突变导致的维生素B12缺乏症会引起广泛的关注。