CCL5(RANTES)

基因简介 中英文全称：趋化因子(C-C 基元)配体5 chemokine (C-C motif) ligand 5 分布：胞外区 活性：趋化因子 参与：钙离子稳态| 胞吐|细胞运动性|趋化性|炎症应答|细胞防御应答|应答氧 化压力|细胞附着|信号转导|细胞信号转导|应答病毒|应答 刺激 病变：HIV-1 病, 延迟进程, |HIV-1 病, 快进程, OMIM/位置：187011 17q11.2-q12

概述

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    类风湿性关节炎(RA)是一种以关节滑膜炎症为特征的慢性全身性自身免疫性疾病, 其病理特点为大量炎性细胞浸润滑膜和渗入滑液，及由此导致滑膜增生、血管翳形成，最终造成关节软骨破坏。环境因素和遗传因素（宿主的易感性）在疾病的发生和发展过程中共同起作用，遗传因素显得尤为重要。近期的研究显示，趋化因子(chemokine)在炎性细胞浸润关节的病理过程中起着极为重要的作用。在RA的发病前期，RA患者的滑膜在不明致病因子作用下，CCL5的生成增多，从而趋化CCR5阳性T细胞（主要为Th1细胞）和单核细胞侵入病变关节部位。这些浸润滑膜或渗入滑液的炎性细胞进一步分泌更多的CCL5，驱使更多的炎性细胞侵入病变关节，这一恶性循环造成大量的CCR5阳性Th1细胞和巨噬细胞在关节聚集，使关节炎症经久不愈。CCL5基因的启动子区有许多转录调控位点，其中-403C/T多态位点被证明能改变CCL5的转录水平，影响滑膜组织和滑液中的CCL5蛋白水平，从而与RA的发生发展密切相关。

基因结构

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    趋化因子（C-C基元）配体5由CCL5/RANTES(regulated upon activation normal T cell expressed and secreted factor)基因编码，定位于人17q11.2-q12染色体上，含有2个内含子和3个外显子，全长8,882bp。mRNA全长1,237nt，编码由91个氨基酸残基组成的蛋白，该蛋白切除23个氨基酸的先导序列后得到含68个氨基酸残基的成熟蛋白。人类CCL5的前体是高度碱性的蛋白，分子量为8kD，N端没有糖基化位点，其三维单体结构具有高度保守性。核磁共振谱显示CCL5的单体包含一个C端的螺旋、一个三股反向平行的片层和两个N端短股，结构见图1。



基因分子生物学功能

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    趋化性细胞因子(chemotactic cytokine)对白细胞的趋化作用是炎症发生过程中的重要起始步骤，也是机体防御和清除入侵病原体等异物先天性免疫功能的一个重要方面。调节正常T细胞表达和分泌的活化因子(RANTES)是趋化性细胞因子CC亚族成员，又称CCL5。该蛋白来源广泛，多数组织在炎性因子IL-1β或TNF-α的刺激下可释放CCL5。通常，CCL5主要由CD8+T细胞、上皮细胞、成纤维细胞和血小板分泌。

    CCL5同其他趋化性细胞因子相同，能以单体形态或多聚形态与其特异性受体结合。CCL5具有二聚体的结构基础，在高浓度时形成多聚体，胞内分泌后常以单体形式存在。细胞表面的糖胺多糖(GAG)可导致CCL5的多聚化。多聚化CCL5不仅可以激活炎性细胞，延长并加重炎性反应，还可调节细胞的生长和分化。当CCL5为单体或双体或浓度为纳摩尔级时，其受体为CCR1、CCR3、CCR4 和CCR5，具有趋化活性、可增强细胞毒作用和抑制HIV复制的作用。多聚体形式或微摩尔水平的CCL5主要通过与细胞表面的GAG结合导致T细胞、单核细胞及巨噬细胞的活化，增强HIV的复制[1]。

    CCL5对多种白细胞具有趋化作用：1）趋化单核细胞；2）趋化未刺激的CD4+CD45RO+记忆T细胞以及活化后的CD4+和CD4+T细胞；3）趋化嗜酸性粒细胞并刺激其脱颗粒和呼吸爆发；4）是嗜碱性粒细胞较强的趋化剂，但刺激组胺释放的作用较弱；5）预处理T细胞，可增加其与IL-1刺激内皮细胞粘附的能力。这些性质使CCL5在免疫调节功能及自身免疫紊乱和炎性过程中有重要作用。

    CCL5不仅作为一种趋化因子参与炎症反应和介导白细胞的游走和浸润，而且可调节细胞的生长和分化。

参与的通路

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    CCL5通过4种趋化因子受体传导信号（图2），CCR1和CCR5是高亲和力受体，CCR3为中亲和力受体，而CCR4则是低亲和力受体，这些受体均属于7次跨膜G蛋白偶联受体家族成员。目前认为，CCL5通过2种途径作用于T细胞（图3）。其具体信号转导机制十分复杂，尚未完全研究清楚，特别是同一激酶如何能诱导GPCR和GPCR2两条独立途径。纳摩尔浓度时，CCL5表现为典型的趋化性细胞因子，CCL5与G蛋白偶联受体结合，引起短暂的钙离子流，导致受体极化和细胞迁移，增强T细胞表面ICAM21、CD43、CD44、CD50等表达。而微摩尔浓度时，CCL5并不与其经典受体作用，而与T细胞表面的GAG结合，激活酪氨酸蛋白激酶介导的通路，引起延长的钙离子流，导致过磷酸化作用和广泛的细胞激活作用。[2]