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| 导读 | 概述
骨重建的结果取决于骨吸收和骨形成的相互关系。破骨细胞(OC)是骨吸收的主要细胞；而成骨细胞(OB)是骨形成的主要细胞。OC和OB的数目和活性比例决定了骨重建的结果：破骨作用大于成骨作用，将造成骨质丢失、骨质疏松(OP)、甚至病理性骨折。OC参与骨吸收的过程包括OC分化、活化、降解移出骨基质和矿物质。许多研究证明IL-1在上述过程发挥重要作用。因此IL-1被称为“... |
概述
骨重建的结果取决于骨吸收和骨形成的相互关系。破骨细胞(OC)是骨吸收的主要细胞；而成骨细胞(OB)是骨形成的主要细胞。OC和OB的数目和活性比例决定了骨重建的结果：破骨作用大于成骨作用，将造成骨质丢失、骨质疏松(OP)、甚至病理性骨折。OC参与骨吸收的过程包括OC分化、活化、降解移出骨基质和矿物质。许多研究证明IL-1在上述过程发挥重要作用。因此IL-1被称为“破骨细胞活化因子”。
IL-1是能影响多种细胞的细胞因子家族，由IL-1α、IL-1β及IL-1Ra组成。IL-1Ra能竞争性地结合IL-1R，阻断IL-1α、IL-1β与之结合，但不引起目前可测的激动性效应，是天然存在的IL-1拮抗剂。
大量关联研究表明，IL-1与骨质疏松症的形成有关，IL-1激活破骨细胞使得骨质流失，而白介素1受体拮抗物(IL-1Ra)则抑制此过程。对IL1RN基因多态性的研究，也显示第2号内含子的VNTR与IL-1Ra的表达水平有关，因此也与骨质疏松症相关联。
基因结构
IL1RN全称为interleukin 1 receptor antagonist（白细胞介素1受体拮抗物），位于染色体2q14.2，全长16,123 bp。mRNA长度根据其异构体而定，分别为1,802、1,865、1,769、1,973nt。编码的蛋白也有四种长度，分别由159、180、177、143个氨基酸残基组成。
其中，编码分泌型蛋白(sIL-1Ra)和细胞型蛋白(icIL-1Ra)的基因都位于2号染色体2q13-14.1的基因复合体中，由4个共用外显子、3个共用内含子和各自特异的第一个外显子组成。sIL-1Ra基因的特异外显子处于第1个共用外显子之前，上面有一个剪接位点。该外显子被剪切后，连接上3种亚型的icIL-1Ra各自特异的外显子，便构成了icIL-1Ra的序列。进一步翻译表达就产生了带信号肽的sIL-1Ra和不带信号肽的icIL-1Ra。
基因分子生物学功能
IL-1具有广泛的生物学作用，例如：①IL-1作为内源性致热原(endogenous pyrogen)而引起炎症反应；②促进T细胞分泌IL-2和表达IL-2R，直接或间接地通过诱导Th2细胞产生IL-4、IL-5、IL-6来促进B细胞增殖和分化，参与特异性免疫应答；③促进单核/巨噬细胞及血管内皮细胞合成细胞因子、粘附分子，激活白细胞粘附作用和合成炎性蛋白；④促进肝细胞合成急性期蛋白(acute phase protein)，从而参与炎症反应；⑤促进伤口愈合；⑥刺激造血；⑦直接或间接发挥杀瘤效应；⑧IL-1Ra可与IL-1竞争性结合靶细胞表面IL-1R，从而发挥抑制作用。
IL-1可看作是能影响多种细胞的细胞因子家族，由IL-1α、IL-1β及IL-1Ra组成。IL-1α、IL-1β与白介素-1受体(IL-1R)结合而发挥广泛的细胞活性激动剂的作用[1]。IL-1Ra(编码基因为IL1RN)是80年代从尿中分离出，可拮抗IL-1作用的细胞因子。其氨基酸序列与IL-1β有26%同源性，与IL-1α有19%同源性，能竞争性地结合IL-1R，但不引起目前可测的激动性效应，是天然存在的IL-1拮抗剂。目前已发现的IL-1Ra有2类4型：分泌型(sIL-1Ra)、细胞型(icIL-1Ra)Ⅰ、细胞型Ⅱ、细胞型Ⅲ[2]。sIL-1Ra主要由单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等分泌，其N端含有一个25个氨基酸残基的信号肽，主要作用是直接调节免疫反应，包括自身免疫反应。icIL-1Ra存在于角质细胞、肠上皮细胞以及视网膜上皮细胞等，其N端只带有7个氨基酸残基而非信号肽，因此无法转运至胞外。icIL-1Ra在胞内缓冲IL-1的作用，并削弱IL-1诱导产生的基因表达作用[3]，该蛋白还可在细胞坏死时释放到胞外发挥类似sIL-1Ra的效能[4]。
IL-1R分为Ⅰ型和Ⅱ型，均属免疫球蛋白超家族。Ⅰ型受体广泛分布于T细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞和内皮细胞表面，是IL-1的信号传导受体。Ⅱ型受体主要分布于B细胞、中性粒细胞和单核/巨噬细胞表面。两者信号转导方式不同，具体见图1。
一般，在细胞表面有大量的IL-1R，只需要极小量(<10个)的IL-1与IL-1R结合，即可产生显著生物学效应。IL-1Ra与IL-1R结合而不产生效应是因为它缺乏与IL-1受体辅助蛋白(IL-1R2Acp)结合的区域，因此不具有进一步激发信息传导的功能。再者IL-1Ra半衰期很短(6min)，且容易与血循环中可溶性IL-1R结合从而降低其他组织器官中IL-1Ra的水平，加上病变部位IL-1浓度可能很高，因此要完全拮抗IL-1的作用需要10甚至1000倍于IL-1的IL-1Ra数量才能有效。
参与的通路
图1 IL-1R的两种受体蛋白介导的信号转导示意图
图2 IL-1和IL-1Ra的作用途径
基因对疾病发生的影响
白细胞介素-1(IL-1)是一类作用很广泛的细胞因子，参与机体的炎症、免疫防御反应、骨髓造血功能调节及几乎包括所有器官系统的自体平衡机制。其中IL-1α和IL-1β是受体激动剂，与机体免疫功能激活密切相关。研究表明，IL-1常参与各种疾病的发生发展，如败血症、自身免疫性疾病等的病理过程。过多的IL-1会加剧病情的恶化，而恶化的病理过程产生更多IL-1，由此形成恶性循环。另外的研究发现，该家族的另一成员——白介素-1受体拮抗物(IL-1Ra)，可缓解此过程，打破恶性循环，因而受到极大的重视。
IL-1在骨代谢中具有双向调节作用，低浓度的IL-1可以促进骨质形成并可作为骨合成代谢的一个指标，然而高浓度的IL-1则可促进骨质丢失而成为与骨密度(BMD)成反比的生化指标。IL-1Ra是特异性与IL-1发生拮抗的细胞因子，必然同IL-1在骨质代谢中发生对抗，从而具有抗骨质疏松症的作用。
功能及人群关联性研究显示，IL1RN基因多态性，特别是研究较多的第2号内含子上VNTR，会影响IL-1Ra的表达水平，因而可能在IL-1介导的骨质流失中扮演重要角色。
骨重建的结果取决于骨吸收和骨形成的相互关系。破骨细胞(OC)是骨吸收的主要细胞；而成骨细胞(OB)是骨形成的主要细胞。OC和OB的数目和活性比例决定了骨重建的结果：破骨作用大于成骨作用，将造成骨质丢失、骨质疏松(OP)、甚至病理性骨折。OC参与骨吸收的过程包括OC分化、活化、降解移出骨基质和矿物质。许多研究证明IL-1在上述过程发挥重要作用。因此IL-1被称为“破骨细胞活化因子”。
IL-1是能影响多种细胞的细胞因子家族，由IL-1α、IL-1β及IL-1Ra组成。IL-1Ra能竞争性地结合IL-1R，阻断IL-1α、IL-1β与之结合，但不引起目前可测的激动性效应，是天然存在的IL-1拮抗剂。
大量关联研究表明，IL-1与骨质疏松症的形成有关，IL-1激活破骨细胞使得骨质流失，而白介素1受体拮抗物(IL-1Ra)则抑制此过程。对IL1RN基因多态性的研究，也显示第2号内含子的VNTR与IL-1Ra的表达水平有关，因此也与骨质疏松症相关联。
基因结构
IL1RN全称为interleukin 1 receptor antagonist（白细胞介素1受体拮抗物），位于染色体2q14.2，全长16,123 bp。mRNA长度根据其异构体而定，分别为1,802、1,865、1,769、1,973nt。编码的蛋白也有四种长度，分别由159、180、177、143个氨基酸残基组成。
其中，编码分泌型蛋白(sIL-1Ra)和细胞型蛋白(icIL-1Ra)的基因都位于2号染色体2q13-14.1的基因复合体中，由4个共用外显子、3个共用内含子和各自特异的第一个外显子组成。sIL-1Ra基因的特异外显子处于第1个共用外显子之前，上面有一个剪接位点。该外显子被剪切后，连接上3种亚型的icIL-1Ra各自特异的外显子，便构成了icIL-1Ra的序列。进一步翻译表达就产生了带信号肽的sIL-1Ra和不带信号肽的icIL-1Ra。
基因分子生物学功能
IL-1具有广泛的生物学作用，例如：①IL-1作为内源性致热原(endogenous pyrogen)而引起炎症反应；②促进T细胞分泌IL-2和表达IL-2R，直接或间接地通过诱导Th2细胞产生IL-4、IL-5、IL-6来促进B细胞增殖和分化，参与特异性免疫应答；③促进单核/巨噬细胞及血管内皮细胞合成细胞因子、粘附分子，激活白细胞粘附作用和合成炎性蛋白；④促进肝细胞合成急性期蛋白(acute phase protein)，从而参与炎症反应；⑤促进伤口愈合；⑥刺激造血；⑦直接或间接发挥杀瘤效应；⑧IL-1Ra可与IL-1竞争性结合靶细胞表面IL-1R，从而发挥抑制作用。
IL-1可看作是能影响多种细胞的细胞因子家族，由IL-1α、IL-1β及IL-1Ra组成。IL-1α、IL-1β与白介素-1受体(IL-1R)结合而发挥广泛的细胞活性激动剂的作用[1]。IL-1Ra(编码基因为IL1RN)是80年代从尿中分离出，可拮抗IL-1作用的细胞因子。其氨基酸序列与IL-1β有26%同源性，与IL-1α有19%同源性，能竞争性地结合IL-1R，但不引起目前可测的激动性效应，是天然存在的IL-1拮抗剂。目前已发现的IL-1Ra有2类4型：分泌型(sIL-1Ra)、细胞型(icIL-1Ra)Ⅰ、细胞型Ⅱ、细胞型Ⅲ[2]。sIL-1Ra主要由单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等分泌，其N端含有一个25个氨基酸残基的信号肽，主要作用是直接调节免疫反应，包括自身免疫反应。icIL-1Ra存在于角质细胞、肠上皮细胞以及视网膜上皮细胞等，其N端只带有7个氨基酸残基而非信号肽，因此无法转运至胞外。icIL-1Ra在胞内缓冲IL-1的作用，并削弱IL-1诱导产生的基因表达作用[3]，该蛋白还可在细胞坏死时释放到胞外发挥类似sIL-1Ra的效能[4]。
IL-1R分为Ⅰ型和Ⅱ型，均属免疫球蛋白超家族。Ⅰ型受体广泛分布于T细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞和内皮细胞表面，是IL-1的信号传导受体。Ⅱ型受体主要分布于B细胞、中性粒细胞和单核/巨噬细胞表面。两者信号转导方式不同，具体见图1。
一般，在细胞表面有大量的IL-1R，只需要极小量(<10个)的IL-1与IL-1R结合，即可产生显著生物学效应。IL-1Ra与IL-1R结合而不产生效应是因为它缺乏与IL-1受体辅助蛋白(IL-1R2Acp)结合的区域，因此不具有进一步激发信息传导的功能。再者IL-1Ra半衰期很短(6min)，且容易与血循环中可溶性IL-1R结合从而降低其他组织器官中IL-1Ra的水平，加上病变部位IL-1浓度可能很高，因此要完全拮抗IL-1的作用需要10甚至1000倍于IL-1的IL-1Ra数量才能有效。
参与的通路
图1 IL-1R的两种受体蛋白介导的信号转导示意图
图2 IL-1和IL-1Ra的作用途径
基因对疾病发生的影响
白细胞介素-1(IL-1)是一类作用很广泛的细胞因子，参与机体的炎症、免疫防御反应、骨髓造血功能调节及几乎包括所有器官系统的自体平衡机制。其中IL-1α和IL-1β是受体激动剂，与机体免疫功能激活密切相关。研究表明，IL-1常参与各种疾病的发生发展，如败血症、自身免疫性疾病等的病理过程。过多的IL-1会加剧病情的恶化，而恶化的病理过程产生更多IL-1，由此形成恶性循环。另外的研究发现，该家族的另一成员——白介素-1受体拮抗物(IL-1Ra)，可缓解此过程，打破恶性循环，因而受到极大的重视。
IL-1在骨代谢中具有双向调节作用，低浓度的IL-1可以促进骨质形成并可作为骨合成代谢的一个指标，然而高浓度的IL-1则可促进骨质丢失而成为与骨密度(BMD)成反比的生化指标。IL-1Ra是特异性与IL-1发生拮抗的细胞因子，必然同IL-1在骨质代谢中发生对抗，从而具有抗骨质疏松症的作用。
功能及人群关联性研究显示，IL1RN基因多态性，特别是研究较多的第2号内含子上VNTR，会影响IL-1Ra的表达水平，因而可能在IL-1介导的骨质流失中扮演重要角色。
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