APOC3

APOC3(apolipoprotein CⅢ)基因位于第11号染色体AⅠ/CⅢ/AⅣ基因簇内，编码载脂蛋白CⅢ(ApoCⅢ)。该蛋白主要由肝脏分泌，存在于各种脂蛋白中。ApoCⅢ具有抑制脂蛋白脂酶和肝脂酶活性的功能，干扰ApoE介导的富含甘油三酯的脂蛋白与肝脂酶的结合，影响脂质代谢的平衡，容易导致高甘油三酯血症。大量关联研究显示APOC3基因SstⅠ酶切位点多态性与高甘油三酯血症有关，因此也可能与高甘油三酯血症引起的其他心血管疾病有一定关联。

基因结构

APOC3(apolipoprotein C-Ⅲ)为载脂蛋白C3的编码基因，全长约3.1kb，位于第11号染色体11q23.1-q23.2位置AⅠ/CⅢ/AⅣ基因簇内。ApoCⅢ是由79个氨基酸残基构成的8.8kD的糖蛋白，主要在肝脏合成，小肠可合成少量。载脂蛋白AⅠ/CⅢ/AⅣ基因簇的三个基因在小肠均有表达，但小肠不同部位的表达由特异调节元件调控。

基因分子生物学功能

    ApoCⅢ在富含甘油三酯的脂蛋白（CM，VLDL和TRL）代谢中起关键作用。ApoCⅢ主要在肝脏合成，在正常人空腹血浆中主要与HDL（约70％）结合，而高甘油三酯血症患者血浆ApoCⅢ水平显著升高，其主要（约86％）与VLDL结合。

    ApoCⅠ和ApoCⅢ均可抑制脂蛋白脂酶(LPL)的活性，其中ApoCⅢ是脂蛋白脂酶最强的抑制剂之一。利用血清脂蛋白脂酶和纯化的ApoCⅢ进行体内动力学实验发现，ApoCⅢ能非竞争性抑制ApoCⅡ对脂蛋白脂酶的激活作用，提示ApoCⅢ可能直接对脂蛋白脂酶起抑制作用。对合成的ApoCⅢ多肽片段的研究表明，ApoCⅢ的N2末端区为抑制脂蛋白脂酶活性所必需。

    此外，ApoCⅢ还可抑制肝脂酶的活性，干扰ApoE介导的富含甘油三酯的脂蛋白(TRL)与肝脂酶的结合。国内外研究表明血浆ApoCⅢ水平升高可引起高甘油三酯血症，血浆ApoCⅢ水平与血浆甘油三酯(TG)及VLDL中TG水平呈正相关。

    APOC3基因的非编码区有一个Sst I酶切多态性位点，即rs5128位点，其变异并不影响APOC3的氨基酸序列，但在许多人群中均发现，APOC3基因Sst I位点的小片段等位基因S2与高甘油三酯血症相关，因而推测其可能与APOC3基因或其附近的功能序列存在连锁不平衡，使APOC3基因表达受到影响，最终影响血浆TG水平。

    目前，已有大量文献报道APOC3基因功能与动脉冠状粥样硬化、Ⅱ型糖尿病、脑梗死等疾病都有一定的相关性[1-3]。

参与的通路

    APOC3蛋白同ApoCⅡ，出现在成熟的CM、HDL和LDL上。



                                                                         图1 APOC3蛋白参与的代谢通路示意图

基因对疾病发生的影响   

成熟的VLDL中含有APOC3蛋白，它能阻止VLDL被肝脏细胞外膜上的LDL受体识别和结合，从而阻断肝脏对VLDL的摄取。

许多研究表明，APOC3的表达增加可能与冠心病(CHD)及动脉粥样硬化(AS)危险因素之一的高甘油三酯血症(HTG)相关[1, 4]。   

1、APOC3抑制脂蛋白脂酶活性　

    脂蛋白脂酶(LPL)催化CM及VLDL中甘油三酯的代谢，在血管内皮表面发挥作用，是富含甘油三酯脂蛋白(TRL)分解代谢的关键酶。体内及体外的研究均表明ApoCⅡ是LPL的不可缺少的激活剂，ApoCⅡ缺乏时，LPL活性极低，ApoCⅡ存在时，LPL活性可增加10-50倍，而ApoCⅢ可拮抗ApoCⅡ的上述作用。Wang等人[5]对高甘油三酯血症患者血浆LPL酶活性及载脂蛋白水平的相关性分析表明只有ApoCⅢ水平升高与LPL酶活性抑制相关。而体外实验表明，加入适量的ApoCⅢ会导致LPL介导的人VLDL脂解速率的降低。动力学分析显示ApoCⅢ是LPL的一种非竞争性抑制剂，提示ApoCⅢ与LPL可能有直接的相互作用。McConathy等人[6]研究了人工合成的ApoCⅢ及ApoCⅢ的一些酶解片段对LPL的抑制作用。结果显示，APOC3基因中第3号外显子编码的N2末端肽段是ApoCⅢ抑制LPL活性的主要部位，而ApoCⅢ分子中的糖链对其抑制LPL的功能并不是必要的因素。

    2、APOC3抑制肝脏摄取TRL及其残粒

    肝脏摄取CM、VLDL及其残粒的过程具有高亲和性和可饱和性的受体反应特征。研究表明，ApoCⅢ可影响肝细胞膜上脂蛋白受体的识别能力，从而影响TRL及其残粒的代谢。

    对APOC3在TRL代谢中作用的最有力证据来自对转基因小鼠的研究。在Ebara等人[7]建立的过量表达APOC3的APOE基因敲除小鼠模型(APOC3/E0)中，他们观察到严重的高甘油三酯血症，其血浆甘油三酯水平达4521±6394mg/dL，而单纯的APOE基因敲除小鼠血浆甘油三酯仅为423±106mg/dL，二者有显著差异(P<0.00001)。在APOC3/E0小鼠中并未观察到甘油三酯生成有明显增加，而VLDL中TG的清除率明显下降。对肝素化后血浆中HL和LPL活性的测定显示，APOC3转基因鼠和APOC3/E0小鼠血浆中的脂酶活性并无降低。这些结果显示，APOC3转基因小鼠中TRL清除的降低是因血浆中ApoCⅢ浓度增加影响肝脏清除TRL所致。

Mann等人[8]认为ApoCⅢ调节TRL代谢的作用机制部分是由于ApoCⅢ抑制了TRL和LSR的结合，抑制作用的大小与ApoCⅢ唾液酸化程度相关。

    以上的研究结果说明了APOC3的含量及分布异常导致TRL代谢及清除减慢，这可能是造成血浆TG水平升高，引发CHD和AS等疾病的重要因素之一。