Cell：感冒病毒为癌症治疗开辟新道路

<p align="center"><img src="http://www.bioon.com/biology/UploadFiles/201210/2012101719172953.jpg" alt="" width="375" height="375" border="0" /></p>
近日，美国沙克生物研究所（Salk Institute for Biological Studies）的研究人员发现感冒病毒（cold virus）产生的一种小分子蛋白E4-ORF3可破坏与生长、复制和癌症有关的细胞器。这种蛋白可在细胞核中形成三维网状结构，捕获目标细胞器。这一发现为癌症的治疗开辟了一条新的道路，相关论文发表在10月11日的<em>Cell</em>杂志上。<!--more-->

E4-ORF3是腺病毒编码的一种致癌蛋白，它可组阻止肿瘤抑制蛋白p53与其靶基因的结合。P53被认为是基因组卫士（guardian of the genome），在正常情况下可通过使DNA发生损伤的细胞自我毁灭而抑制肿瘤的发生。在几乎所有类型的人类癌症中，p53的肿瘤抑制作用都丧失，使得癌细胞逃脱正常的生长控制。E4-ORF3可抑制p53，使得腺病毒可以在感染的人类细胞中进行复制。

研究的领导者Clodagh O'Shea说，癌症是一个黑匣子，弄清楚小DNA肿瘤病毒（DNA tumor virus）蛋白和细胞的肿瘤抑制复合体（tumor suppressor complexes）之间的相互作用才能找到黑匣子的钥匙。但若不清楚这种蛋白质的结构，我们便无法理解为何它可胜过肿瘤抑制基因。

两年前，O'Shea发现E4-ORF3可为腺病毒的增殖铺平道路，这一作用通过抑制帮助细胞抵御这一病毒的基因实现。E4-ORF3可在细胞中自组装称无序、网状结构，继而捕获并灭活肿瘤抑制蛋白。

此外，研究者解析了E4-ORF3在细胞核中形成的聚合物的超微结构。这项研究成果可帮助科学家开发新的小分子药物，这种药物通过结合并扰乱帮助癌细胞生长和扩散的细胞元件发挥作用。

为避免杀死健康细胞需设计"肿瘤爆炸病毒"（tumor-busting virus），这种改造的病毒仅可破坏癌细胞，因其仅能在p53受抑制的癌细胞中复制。当一个癌细胞被杀死，它可释放出已复制的病毒，然后寻找并杀死扩散至全身的癌细胞。

设计这种病毒需要使得E4-ORF3失去灭活正常细胞p53的作用，否则E4-ORF3在杀死癌细胞的同时也杀死了正常细胞。

编译自<a title="" href="http://medicalxpress.com/news/2012-10-cold-viruses-cancer-therapies.html" target="_blank">Cold viruses point the way to new cancer therapies</a>
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<a title="" href="http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2012.08.035" target="_blank">doi:10.1016/j.cell.2012.08.035</a>
PMC:
PMID:

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<br/><strong>A Structural Basis for the Assembly and Functions of a Viral Polymer that Inactivates Multiple Tumor Suppressors</strong><br/>


Horng D. Ou1, Witek Kwiatkowski2, Thomas J. Deerinck5, Andrew Noske5, Katie Y. Blain2, Hannah S. Land3, Conrado Soria1, Colin J. Powers1, Andrew P. May10, Xiaokun Shu7, 8, 11, Roger Y. Tsien7, 8, 9, James A.J. Fitzpatrick4, Jeff A. Long3, Mark H. Ellisman5, 6, Senyon Choe2, Clodagh C. O'Shea

Evolution of minimal DNA tumor virus' genomes has selected for small viral oncoproteins that hijack critical cellular protein interaction networks. The structural basis for the multiple and dominant functions of adenovirus oncoproteins has remained elusive. E4-ORF3 forms a nuclear polymer and simultaneously inactivates p53, PML, TRIM24, and MRE11/RAD50/NBS1 (MRN) tumor suppressors. We identify oligomerization mutants and solve the crystal structure of E4-ORF3. E4-ORF3 forms a dimer with a central β core, and its structure is unrelated to known polymers or oncogenes. E4-ORF3 dimer units coassemble through reciprocal and nonreciprocal exchanges of their C-terminal tails. This results in linear and branched oligomer chains that further assemble in variable arrangements to form a polymer network that partitions the nuclear volume. E4-ORF3 assembly creates avidity-driven interactions with PML and an emergent MRN binding interface. This reveals an elegant structural solution whereby a small protein forms a multivalent matrix that traps disparate tumor suppressors.

<br/>来源：生物谷

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