Diabetes:中科院营养所研究人员发现2型糖尿病的一个全新分子机制

2型糖尿病是一种慢性代谢性疾病，近年来，随着生活水平的日益提高，我国2型糖尿病的发病率急速增加，并且有发病时间年轻化的趋势，已成为严重威胁我国人民健康的公共卫生问题。糖尿病可以导致非常严重的并发症，如心血管疾病等。因此，研究糖尿病的发病机制，寻找有效的治疗方法，已成为一个急待解决的科学问题。

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2型糖尿病的一个主要病理生理学机制是胰岛素抵抗。胰岛素是调控机体血糖水平的关键激素，而PI3K（磷脂酰肌醇3激酶）则是调控胰岛素所介导的信号通路中最关键的分子。PI3K由催化亚基p110和调节亚基p85构成，在调控细胞代谢等方面发挥了重要的作用。中科院上海生科院营养科学研究所陈雁研究组组的博士生王笑和王玲娣等人最近发现孕酮和脂联素受体家族成员PAQR3是一个在细胞内调控PI3K的关键分子，通过调节PI3K活性而参与胰岛素信号通路的调节。他们发现PAQR3与p110相互作用，过度表达PAQR3能够增加p110在细胞内高尔基体上的定位；而降低PAQR3则减少p110在高尔基体上的分布。尤其重要的是，PAQR3与p110的p85蛋白结合域相互作用，干扰了PI3K的两个亚基p85和p110的相互作用，从而影响PI3K的活性。在肝细胞中，PAQR3的表达水平直接调控PI3K的酶活性。在肝细胞、肝组织和骨骼肌中，PAQR3对胰岛素信号通路转导具有负调控作用。在小鼠敲除PAQR3可以增加机体对胰岛素的敏感性。另外，在胰岛素抵抗的细胞及其罹患2型糖尿病的动物模型上，PAQR3的表达水平显著上升，提示PAQR3的水平改变可能是介导2型糖尿病发生过程中出现的胰岛素抵抗的一个全新机制。

上述研究首次揭示了PAQR3对胰岛素信号通路的调控功能，并提示PAQR3的表达改变是导致2型糖尿病的一个潜在机制。这一研究结果于2012年10月18日在国际糖尿病研究领域权威杂志Diabetes上在线发表。

该研究受到科技部、国家基金委和中科院项目的支持。
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<a title="" href="http://diabetes.diabetesjournals.org/content/early/2012/10/16/db12-0244.long" target="_blank">doi: 10.2337/db12-0244</a>

PMC:
PMID:

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<br/><strong>PAQR3 Modulates Insulin Signaling by Shunting Phosphoinositide 3-Kinase p110α to the Golgi Apparatus</strong><br/>


Wang X, Wang L, Zhu L, Pan Y, Xiao F, Liu W, Wang Z, Guo F, Liu Y, Thomas WG, Chen Y.

Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) mediates insulin actions by relaying signals from insulin receptors (IRs) to downstream targets. The p110α catalytic subunit of class IA PI3K is the primary insulin-responsive PI3K implicated in insulin signaling. We demonstrate here a new mode of spatial regulation for the p110α subunit of PI3K by PAQR3 that is exclusively localized in the Golgi apparatus. PAQR3 interacts with p110α, and the intracellular targeting of p110α to the Golgi apparatus is reduced by PAQR3 downregulation and increased by PAQR3 overexpression. Insulin-stimulated PI3K activity and phosphoinositide (3,4,5)-triphosphate production are enhanced by Paqr3 deletion and reduced by PAQR3 overexpression in hepatocytes. Deletion of Paqr3 enhances insulin-stimulated phosphorylation of AKT and glycogen synthase kinase 3β, but not phosphorylation of IR and IR substrate-1 (IRS-1), in hepatocytes, mouse liver, and skeletal muscle. Insulin-stimulated GLUT4 translocation to the plasma membrane and glucose uptake are enhanced by Paqr3 ablation. Furthermore, PAQR3 interacts with the domain of p110α involved in its binding with p85, the regulatory subunit of PI3K. Overexpression of PAQR3 dose-dependently reduces the interaction of p85α with p110α. Thus, PAQR3 negatively regulates insulin signaling by shunting cytosolic p110α to the Golgi apparatus while competing with p85 subunit in forming a PI3K complex with p110α.

<br/>来源：生物谷

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