J Neurosci：基因疗法治疗听觉缺失

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<div><img class="aligncenter" src="http://www.bioon.com/biology/UploadFiles/201205/2012051313465924.jpg" alt="" width="299" height="201" border="0" /></div>
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<p align="center"><span style="font-family: 楷体_GB2312; font-size: x-small;">研究者可以诱导听觉毛细胞在耳蜗中再生(Credit: Image courtesy of Emory University)</span></p>
耳朵中的听觉毛细胞再生可以产生电信号，对于内耳减震产生有效回应，这样可以有效缓解由于外伤或者外来物质侵入引起的听力丧失。基因治疗的方法可以使得耳朵的听觉毛细胞再生，可以治疗听觉丧失。近日，来自埃默里大学的研究者表示，应用基因治疗的方法给年轻小鼠耳蜗中引入基因Atoh1可以诱导额外的听觉毛细胞的生成。

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这项研究揭示了基因治疗方法的潜力，但是同时也表现出了基因治疗的有限性，产生的毛细胞可以像正常细胞那样产生电信号，并且与神经元联系；然而当幼年小鼠使用基因治疗后两周，Atoh1基因的效应就会减弱，因此这就表明在成年人类中类似的治疗的有效性以及有限性。相关研究成果刊登在了5月9日的国际杂志<em>Journal of Neuroscience</em>上。
<p align="center"><img src="http://www.bioon.com/biology/UploadFiles/201205/2012051313481545.jpg" alt="" width="281" height="180" border="0" /></p>
研究者Ping Chen表示，我们证明了毛细胞在原则上是可能再生的，文章中，我们揭示了细胞在Atoh1基因的影响下可以变成毛细胞，而且Atoh1基因有强烈的年龄依赖性，这就限制了我们的治疗方法。文章第一作者Michael Kelly和同事用基因工程的方法在小鼠内耳细胞中开启基因Atoh1以使得其对多西环素产生反应，以前的反应是用慢病毒<a href="http://www.bioon.com.cn/reagent/list.asp?sortid=8">载体</a>引入Atoh1基因，但是现在这种治疗方法类似于基因治疗，但是还是存在部分缺点的，目前使用这种方法，只有在給小鼠食物中添加多西环素时，小鼠内耳壁上特定细胞中的Atoh1基因才会被开启表达。

当给年轻小鼠多西环素两天后，小鼠便会产生额外的听觉毛细胞，这些新生的毛细胞就会开始产生电信号，尽管电信号强度不像成熟的毛细胞产生的那么大，但是新生毛细胞同样可以吸引神经纤维，并且扩大神经系统的连接。Chen表示，新生毛细胞可以产生电信号，但是我们并不知道它们是否可以对听觉有功能性的改变，当然了这些电信号也需要协调和整合。

尽管多西环素可以开启耳蜗表面所有Atoh1基因的表达，但是额外的听觉毛细胞并不会随处都显示；当从小鼠耳蜗中移去听觉毛细胞，让其在培养皿中生长，研究小组通过向培养皿中添加抑制Notch途径的药物后，可以使得毛细胞生长。

通过操作Notch途径可以影响胚胎发育的多个方面，而且在某些时候也可以促发癌症，因此，这种方法在后期需要继续优化，Chen表示，与Atoh1基因结合，通过添加外源基因或者药物，完全有可能打开耳朵毛细胞再生的年龄限制。Notch药物限制Notch信号途径便提供了一个活生生的例子。

研究者未来的目标是发明出新的方法，在老龄动物中激活毛细胞的再生，并且在诱导Atoh1基因后验证其功能效果。这项研究由国家交流障碍研究所等单位资助。

（<a href="http://www.bioon.com/" target="_blank">生物谷</a>：T.Shen编译）
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<a title="" href="http://dx.doi.org/doi:10.1523/​JNEUROSCI.5420-11.2012" target="_blank">doi:10.1523/​JNEUROSCI.5420-11.2012</a>
PMC:
PMID:

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<br/><strong>Atoh1 Directs the Formation of Sensory Mosaics and Induces Cell Proliferation in the Postnatal Mammalian Cochlea In Vivo</strong><br/>


Michael C. Kelly1, Qing Chang2, Alex Pan1, Xi Lin1,2, and Ping Chen1,2

Hearing impairment due to the loss of sensory hair cells is permanent in humans. Considerable interest targets the hair cell differentiation factor Atoh1 as a potential tool with which to promote hair cell regeneration. We generated a novel mouse model to direct the expression of Atoh1 in a spatially and temporally specific manner in the postnatal mammalian cochlea to determine the competency of various types of cochlear epithelial cells for hair cell differentiation. Atoh1 can generate cells in young animals with morphological, molecular, and physiological properties reminiscent of hair cells. This competency is cell type specific and progressively restricted with age. Significantly, Atoh1 induces ectopic sensory patches through Notch signaling to form a cellular mosaic similar to the endogenous sensory epithelia and expansion of the sensory mosaic through the conversion of supporting cells and nonautonomous supporting cell production. Furthermore, Atoh1 also activates proliferation within the normally postmitotic cochlear epithelium. These results provide insight into the potential and limitations of Atoh1-mediated hair cell regeneration.
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<div><br/>来源：生物谷  </div>
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