J Neurosci：抑制大脑BACE1表达有望治疗阿尔茨海默氏症

目前为止，阿尔茨海默氏症的根本原因仍没有被完全理解，但大量研究证据指向了β-淀粉样蛋白的积累，β-淀粉样蛋白是一种对神经细胞有毒性的蛋白质。β-淀粉样蛋白的形成是由几种酶共同作用来完成的，其中就包括BACE1。大多数阿尔茨海默氏病患者BACE1的水平是升高的，这反过来又导致更多的脑损伤β-淀粉样蛋白的聚集。

相关研究论文发表在8月15日的<em>Journal of Neuroscience</em>杂志上，桑福德-伯纳姆医学研究所研究人员发现BACE1并不仅仅是帮助β-淀粉样蛋白的产生，它也调节其他引发记忆力减退的细胞过程。这意味着，只抑制BACE1酶活性的手段以防止或治疗阿尔茨海默氏病是不足够的，研究人员认为还要阻止细胞BACE1酶的生成。

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Huaxi Xu博士说：记忆衰退是一个很大的问题，这不只是在阿尔茨海默氏症患者身上出现，这是一个正常的人口老龄化问题。在这项研究中，我们希望除了能够更好地了解BACE1调控β-淀粉样蛋白的生成外，更想进一步探究其是如何引发记忆力减退的。

为了完成上述目的，Xu和他的团队使用生成人BACE1的小鼠模型。小鼠能产生不同类型的β-淀粉样蛋白，但其毒性远远低于比人类身上产生的。因此，这个小鼠生物系统中可以探究BACE1的功能是如何独立于β-淀粉样蛋白形成的。如果BACE1只对β-淀粉样蛋白的生成有作用，研究人员希望当老鼠生成人BACE1时，BACE1没有其它功效，因为老鼠体内β-淀粉样蛋白的毒性不大，多余的BACE1是没有什么影响的。相反，他们发现BACE1还影响学习和记忆损失，说明BACE1还存在一个辅助功能。

如果BACE1对β-淀粉样蛋白的生成没有什么作用，那么BACE1是发挥什么功效的呢？很多年前，科学家们发现在大脑中的一种蛋白激酶A（PKA）的蛋白质能更好地指导细胞新陈代谢，同时又在记忆形成中起着重要的作用。在这项研究中，Xu和他的同事们发现BACE1 破坏细胞生成PKA所需的其他分子。通过该机制，BACE1灭活PKA，以此来抑制小鼠的记忆形成，即使在β-淀粉样蛋白的神经毒性不存在的情况下。

Xu说：因此，当涉及到对记忆时影响时，BACE1具有双重作用。但是这也意味着，靶向BACE1的治疗方法可能对阿尔茨海默氏病甚至是正常的老年化有关的记忆力丧失的治疗存在缺陷，这也就是为什么我们现在正在寻找阻止大脑中BACE1表达的原因。

编译子：<a title="" href="http://medicalxpress.com/news/2012-08-brain-enzyme-whammy-alzheimer-disease.html" target="_blank">Brain enzyme is double whammy for Alzheimer's disease</a>
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<a title="" href="http://dx.doi.org/10.1523/ JNEUROSCI.0757-12.2012" target="_blank">doi:10.1523/ JNEUROSCI.0757-12.2012</a>
PMC:
PMID:

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<br/><strong>Alzheimer's β-Secretase (BACE1) Regulates the cAMP/PKA/CREB Pathway Independently of β-Amyloid </strong><br/>


Yaomin Chen1,2,*, Xiumei Huang1,2,*, Yun-wu Zhang1, Edward Rockenstein3, Guojun Bu1, Todd E. Golde4, Eliezer Masliah3, and Huaxi Xu1,2

β-Amyloid protein (Aβ), the major component of neuritic plaques in Alzheimer's disease (AD), is derived from proteolytic cleavages of the amyloid precursor protein (APP) by β-site APP-cleaving enzyme 1 (BACE1) and the γ-secretase complex. BACE1 is the rate-limiting enzyme for Aβ production, and an increase in BACE1 level/activity contributes to the pathogenesis of sporadic AD. In addition to cleaving APP for Aβ generation, BACE1 plays multiple physiological roles including the regulation of synaptic functions. Here, we found that overexpression of BACE1 reduces cAMP response element binding protein (CREB) phosphorylation, protein kinase A (PKA) activity, and cAMP levels, whereas downregulation of BACE1 has the opposite effect. We showed that BACE1's effect is independent of its activity for Aβ production, which is corroborated by the observation that BACE1 transgenic mice have impaired learning/memory in the absence of neurotoxic human Aβ. Furthermore, we demonstrated that BACE1 interacts via its transmembrane domain with adenylate cyclase, resulting in reduction of cellular cAMP levels and thus PKA inactivation and reduced CREB phosphorylation. Our study suggests that in addition to its function as the β-secretase to produce Aβ, BACE1 may contribute to the memory and cognitive deficits typical of AD by regulating the cAMP/PKA/CREB pathway, which is important for memory functions.

<br/>来源：生物谷

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