Leukemia & Lymphoma：IDH基因突变可能成为AML的治疗靶点

许多患有急性髓细胞性白血病(AML)的患者都携带有IDH基因突变。本周一项来自科罗拉多(Colorado)大学癌症中心的研究结果发表于《白血病&淋巴瘤》杂志(Leukemia & Lymphoma)表明这种IDH基因突变可能就像多米诺骨牌中的第一张，可以导致该疾病的更具侵袭性形式。

科罗拉多大学(CU)癌症中心研究员兼科罗拉多大学医学院血液肿瘤科助理教授Dan Pollyea博士(MD, MS)说：“事实上，并不是IDH本身引起这种问题的出现。”而是IDH的突变导致2-hydroxyglutarate蛋白在血液中的含量水平成指数倍的增高。Pollyea说，这种蛋白会使其他基因“混乱”，反过来会促进癌症或者抑制癌症的生长。

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目前的研究表明AML缓解期的患者仍保留较高的2-羟基戊二酸(2-hydroxyglutarate)水平，而这通常是由于IDH的突变所致，同时这类患者也比没有类似的2-羟基戊二酸(2-hydroxyglutarate)水平增高的患者更容易复发。这种因果关系链还包括其他数种联系。

Pollyea说：“2-羟基戊二酸(2-hydroxyglutarate)下调了基因的自我调节能力。”随着时间的推移，甲基化形式的基因开始粘附累积，这些甲基基团吸附于部分沉默基因的启动子上，从而有助于决定哪些基因要转录翻译为蛋白质，或者哪些基因不需要。过多的甲基化与多种形式的癌症有关，当然也包括AML。而且同时2-羟基戊二酸(2-hydroxyglutarate)还关闭掉一个人机体内的甲基化调节基因。因此，IDH突变导致2-羟基戊二酸(2-hydroxyglutarate)的含量水平增高，以及坏基因的调控表达，还有过度的甲基化和AML的发生

Pollyea希望能通过对IDH的靶向治疗来阻止多米诺骨牌当中第一张牌的倒掉。Pollyea说：“对患者前瞻性要做影像学筛查，而后如果发现他们有突变，那我们可以采取一些像IDH抑制剂的治疗。”关闭这种基因突变，医生或许能够战胜这种疾病，或者至少战胜它最具侵袭性的特点。

但是目前对于IDH突变的遗传学检测不但成本昂贵而且耗时。因此Pollyea希望通过下游方法确定患者的IDH突变，所谓的下游方法，也就是用由科罗拉多大学(CU)癌症中心开发的方法来检测血液中2-羟基戊二酸(2-hydroxyglutarate)含量水平，通过此可以确定患者能最大地从IDH抑制剂当中获益。

最后，Pollyea和他的同事们，包括分子生物学家James DeGregori博士正在致力于探索新的方法专门针对于IDH突变。Pollyea说：“我认为这甚至超出了IDH抑制药物的实际期望值，这是AML潜在的一个薄弱点，可以用许多种方法专门针对于此做靶向治疗。”

同时Pollyea也指出，IDH首次发现与脑肿瘤，同时在其他多种肿瘤当中也已经都有发现。专门针对AML中IDH突变的靶向治疗或许对其他多种癌症也都有广泛的影响。

 <br/>来源：丁香园