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腾讯登录Nature:多靶点药物的开发有望治疗复杂疾病
| 导读 | <img src="http://www.bioon.com/biology/UploadFiles/201212/2012121411391273.jpg" alt="" width="113" height="149" border="0" hspace="0" /&g... |
<img src="http://www.bioon.com/biology/UploadFiles/201212/2012121411391273.jpg" alt="" width="113" height="149" border="0" hspace="0" />
由邓迪大学、北卡罗莱纳大学科学家领导的一个国际研究合作已经开发出一种能够设计一次靶向多个蛋白质药物的方法。
这一结果发表在12月13日的Nature杂志上，新方法可用来开发药物治疗许多常见的人类疾病如糖尿病，高血压，肥胖，癌症，精神分裂症和双极性障碍。
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这些疾病被是复杂疾病，因为每个人都有一些遗传和非遗传因素影响疾病易感性。在遗传性精神分裂症方面我们知道可能存在数百个不同的基因，能影响疾病的风险。正因为如此，作用于单基因的一种药物经不能起到治疗效果。
在神经精神疾病，传染病和癌症疾病中，过去的20年药物设计已选择性地靶向于一个单一的分子，但因为这些疾病的复杂性，这些药物往往是无效的，因此他们当中有许多药物未能上市。
此外，一种药物所作用的单一目标蛋白可以与许多其他蛋白相互作用。这些不能预期的相互作用经常会导致毒性和不良反应。也许设计同时作用多个蛋白的药物能解决上述问题。新方法充分利用药物靶标相互作用的大型数据库利用计算机自动化进行药物设计。
计算化学设计药物化合物然后由化学家合成，在人类疾病小鼠模型中验证测试。该研究小组实验预测了计算设计的化合物药物800个靶标，有75％在试管中（体外）实验被证实。药物的靶向蛋白也在人类疾病动物模型中被证实。
在注意缺陷多动障碍（ADHD）小鼠模型中，小鼠缺少一个特定的多巴胺受体，导致ADHD经常性异常行为：注意力不集中和求新奇。研究人员创造了一种化合物，预期可以防止这些经常性异常行为，结果实验结果很令人满意。然后，研究人员在另一种缺少脑部神经肽关键酶的小鼠模型中测试了该化合物。
注意力不集中和求新奇也是该小鼠模型的行为特征。而药物对这些小鼠有相同的效果。新药物设计过程也包括确保化合物能穿越血脑屏障进入大脑，另外在活体动物中也进行了测试并取得了成功。
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<img src="http://www.bioon.com/biology/UploadFiles/201212/2012121411391273.jpg" alt="" width="113" height="149" border="0" hspace="0" />
<a title="" href="http://www.nature.com/nature/journal/v492/n7428/full/nature11691.html" target="_blank">doi:10.1038/nature11691</a>
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<br/><strong>Automated design of ligands to polypharmacological profiles </strong><br/>
Jérémy Besnard, Gian Filippo Ruda, Vincent Setola, Keren Abecassis, Ramona M. Rodriguiz, Xi-Ping Huang, Suzanne Norval, Maria F. Sassano, Antony I. Shin, Lauren A. Webster, Frederick R. C. Simeons, Laste Stojanovski, Annik Prat, Nabil G. Seidah, Daniel B. Constam, G. Richard Bickerton, Kevin D. Read, William C. Wetsel, Ian H. Gilbert, Bryan L. Roth & Andrew L. Hopkins
The clinical efficacy and safety of a drug is determined by its activity profile across many proteins in the proteome. However, designing drugs with a specific multi-target profile is both complex and difficult. Therefore methods to design drugs rationally a priori against profiles of several proteins would have immense value in drug discovery. Here we describe a new approach for the automated design of ligands against profiles of multiple drug targets. The method is demonstrated by the evolution of an approved acetylcholinesterase inhibitor drug into brain-penetrable ligands with either specific polypharmacology or exquisite selectivity profiles for G-protein-coupled receptors. Overall, 800 ligand–target predictions of prospectively designed ligands were tested experimentally, of which 75% were confirmed to be correct. We also demonstrate target engagement in vivo. The approach can be a useful source of drug leads when multi-target profiles are required to achieve either selectivity over other drug targets or a desired polypharmacology.
<br/>来源：生物谷
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由邓迪大学、北卡罗莱纳大学科学家领导的一个国际研究合作已经开发出一种能够设计一次靶向多个蛋白质药物的方法。
这一结果发表在12月13日的Nature杂志上，新方法可用来开发药物治疗许多常见的人类疾病如糖尿病，高血压，肥胖，癌症，精神分裂症和双极性障碍。
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这些疾病被是复杂疾病，因为每个人都有一些遗传和非遗传因素影响疾病易感性。在遗传性精神分裂症方面我们知道可能存在数百个不同的基因，能影响疾病的风险。正因为如此，作用于单基因的一种药物经不能起到治疗效果。
在神经精神疾病，传染病和癌症疾病中，过去的20年药物设计已选择性地靶向于一个单一的分子，但因为这些疾病的复杂性，这些药物往往是无效的，因此他们当中有许多药物未能上市。
此外，一种药物所作用的单一目标蛋白可以与许多其他蛋白相互作用。这些不能预期的相互作用经常会导致毒性和不良反应。也许设计同时作用多个蛋白的药物能解决上述问题。新方法充分利用药物靶标相互作用的大型数据库利用计算机自动化进行药物设计。
计算化学设计药物化合物然后由化学家合成，在人类疾病小鼠模型中验证测试。该研究小组实验预测了计算设计的化合物药物800个靶标，有75％在试管中（体外）实验被证实。药物的靶向蛋白也在人类疾病动物模型中被证实。
在注意缺陷多动障碍（ADHD）小鼠模型中，小鼠缺少一个特定的多巴胺受体，导致ADHD经常性异常行为：注意力不集中和求新奇。研究人员创造了一种化合物，预期可以防止这些经常性异常行为，结果实验结果很令人满意。然后，研究人员在另一种缺少脑部神经肽关键酶的小鼠模型中测试了该化合物。
注意力不集中和求新奇也是该小鼠模型的行为特征。而药物对这些小鼠有相同的效果。新药物设计过程也包括确保化合物能穿越血脑屏障进入大脑，另外在活体动物中也进行了测试并取得了成功。
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<a title="" href="http://www.nature.com/nature/journal/v492/n7428/full/nature11691.html" target="_blank">doi:10.1038/nature11691</a>
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<br/><strong>Automated design of ligands to polypharmacological profiles </strong><br/>
Jérémy Besnard, Gian Filippo Ruda, Vincent Setola, Keren Abecassis, Ramona M. Rodriguiz, Xi-Ping Huang, Suzanne Norval, Maria F. Sassano, Antony I. Shin, Lauren A. Webster, Frederick R. C. Simeons, Laste Stojanovski, Annik Prat, Nabil G. Seidah, Daniel B. Constam, G. Richard Bickerton, Kevin D. Read, William C. Wetsel, Ian H. Gilbert, Bryan L. Roth & Andrew L. Hopkins
The clinical efficacy and safety of a drug is determined by its activity profile across many proteins in the proteome. However, designing drugs with a specific multi-target profile is both complex and difficult. Therefore methods to design drugs rationally a priori against profiles of several proteins would have immense value in drug discovery. Here we describe a new approach for the automated design of ligands against profiles of multiple drug targets. The method is demonstrated by the evolution of an approved acetylcholinesterase inhibitor drug into brain-penetrable ligands with either specific polypharmacology or exquisite selectivity profiles for G-protein-coupled receptors. Overall, 800 ligand–target predictions of prospectively designed ligands were tested experimentally, of which 75% were confirmed to be correct. We also demonstrate target engagement in vivo. The approach can be a useful source of drug leads when multi-target profiles are required to achieve either selectivity over other drug targets or a desired polypharmacology.
<br/>来源：生物谷
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