Nature：全基因组测序结果凸显日光照射的致癌作用

黑色素瘤是皮肤癌中死亡率最高、恶性程度最高的一种皮肤癌，与长时间日晒有关。目前由Broad研究所和Dana-Farber癌症研究所的科学家们牵头的一个团队已经进行了25种转移性黑色素瘤的全基因测序，确认了慢性日晒并提示新的基因变化在肿瘤形成中的重要性。

在“自然”杂志网络版发表的一篇文章中，作者首次提供一个高分辨率的人类黑色素瘤的基因组全景图。以往的遗传分析多关注于各种类型肿瘤的外显子上，基因组中集中的一小段提供了合成蛋白的遗传编码。全基因组包含了丰富的遗传信息。对25种转移性黑色素瘤的测序和分析是技术和计量上的惊人之举。这有助于科学家比之前多得多地了解黑色素瘤中的各种基因变异。

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Levi A. Garraway是Broad研究所的一名高级准会员，同时也是Dana-Farber癌症研究所和哈佛医学院副教授。他是这篇论文的共同高级作者，他说：“全基因组测序，无疑增添了丰富的发现，但并不能涵盖所有外显子。”Michael F. Berger是这篇论文的共同第一作者，在来到Memorial Sloan-Kettering癌症中心之前，他是一名科学家和计量生物学家，与Garraway一起在Broad研究的癌症基因组分析组工作。他说：“通过整个基因组，你可以更准确地确定了背景突变率和突变的不同类别，更加自信地描述紫外线在诱变黑色素瘤中的模式。”当科学家们在Broad探索全基因组的数据生成和分析时，发现有慢性日晒暴晒的病人其基因突变率上升，这就证实了阳光损伤在该疾病发展的作用。

Lynda Chin是Broad研究所的一名高级准会员，同时也是这篇论文的共同高级作者。她以前在Dana-Farber研究所和哈佛医学院工作，现在是得克萨斯大学Anderson医生癌症中心的基因医学部主席。她说：“人类黑色素瘤全基因组分析，第一次显示了在这种类型的肿瘤存在许多结构重组。”正如预期的那样，25种肿瘤中有24种被科学家检测到BRAF和NRAS突变。这两个基因都参与了传递细胞生长的重要信号。

也有其他基因被发现，比如PREX2，以前发现在乳腺癌中参与阻断肿瘤抑制通路，在44%的患者中有改变。通过107例肿瘤的大型队列验证发现其突变频率为14%。PREX2在遗传中断的趋同中变异，从而加速了肿瘤发展。它的变异不仅仅是在典型热点位置打开一个致癌基因或一类致癌基因，并且引导肿瘤的发展。当另一类被称为肿瘤抑制因子的致癌基因关闭时，这一改变散在分布于一段基因上也是常见的。Berger说：“这一突变模式看起来更像是一个肿瘤抑制基因，但从功能实验看，它更像一个致癌基因。”

当PREX2功能正常时，它与PTEN蛋白相互作用。PTEN是已知的一个肿瘤抑制因子，控制正常细胞的生长。Dana-Farber研究所的Chin的实验室进行的小鼠实验显示PREX2的突变刺激肿瘤生长，但其方式尚未明确。

Garraway说：“我们还不能说，我们知道它究竟是如何工作的。PREX2可能是一个非常有趣的突变的致癌基因的新类别，这提示我们至少有一条通路靶向治疗黑色素瘤是有价值的。”验证PREX2可能只是冰山一角。Chin认为：“新的黑色素瘤的基因仍有待无偏移的方法发现，就像阐明PREX2的发现并进行在体验证一样。”

<br/>来源：丁香园