Nature：癌症的多个驱动子

在一项迄今最大的乳腺癌测序研究中，来自博德研究所、墨西哥城国家基因组医学研究所、柏斯以色列狄肯尼斯医学中心和达那-法伯癌症研究所的研究人员发现了过去从未显示与乳腺癌相关基因的惊人的改变。研究结果发布在6月21日的《自然》（Nature）杂志上。

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近期Nature发表了一系列的论文描述乳腺癌的基因组图谱特征。乳腺癌不是一种单一的疾病，而是一组具有数十个不同突变的疾病。这些遗传突变在不同的乳腺癌亚型中以不同的频率发生。更深入探究驱动乳腺癌的遗传改变揭示了这一全球女性首位死亡原因的新复杂性。
研究小组的新发现之一是在来自一种罕见、侵袭性乳腺癌形式称之为三阴性乳腺癌的一些肿瘤中观察到了一个复发性的MAGI3和AKT3基因融合即所谓的易位事件。由于缺乏三种助力大部分乳腺癌的受体雌激素受体、黄体酮受体和人类表皮生长因子受体2（称为HER2），这类癌症对于常规激素治疗不产生反应。但是受到MAGI3-AKT3重洗牌影响的生物信号通路已经成为了实验性药物的靶点。

研究小组报告的另一个新改变发生在两个转录因子基因。研究人员检测到了CBFB基因的复发性突变和其配体RUNX1的缺失。这两个基因的致癌性重排常见于急性髓细胞性白血病等血癌中，而在乳腺癌中发现它们首次标志着它们也存在于实体瘤中。
文章的共同资深作者、国家基因组医学研究所癌症基因组学实验室（INMEGEN）主任Alfredo Hidalgo Miranda说：“这些基因并不在你认为会在乳腺癌中突变的基因名单的榜首。这正是进行此类分析的要点。它让你有机会找到你从来没有想过会与乳腺癌过程有关的那些基因。” 
科学家们研究了两种类型的样本。他们对来自墨西哥和越南患者的103个乳腺癌肿瘤的全外显子组和正常组织的DNA进行了测序。他们还测序了22个乳腺癌肿瘤及匹配正常组织的全基因组。
他们的分析证实了从前已知的变，但也发现了意料之外的改变。

文章的共同资深作者、博德研究所资深准会员、达那-法伯癌症研究所和哈佛医学院病理学教授Matthew Meyerson 说：“其中的一个教训就是乳腺癌中真实的突变多样性。我认为很明显的是在乳腺癌中会有大约50个左右不同的突变基因。癌症的驱动基因存在着很大的多样性。我们还不清楚其全部是什么，但更大的数据集将使得我们能够确定它们。”
CBFB 和RUNX1基因的突变表明了了解细胞分化和调控上皮组织细胞分化过程的转录因子的重要性。作者们表示还需要进一步的研究来揭示其关联。

对于当前的研究，检测新的融合基因MAGI1-AKT3更密切地显示了不仅易位可以将正常细胞转变为癌细胞，还揭示了基因生成的蛋白质对于当前临床试验中某些药物不敏感，而对另一些敏感。
一般来说，生成的融合基因或是存在于同一染色体内或是跨越不同的染色体，此时一个基因的某部分与另一个基因的一部分连接形成了正常不存在的新基因。像CBFB和RUNX1突变这样的易位更常见于血癌中，直到现在也很少在实体瘤，尤其是乳腺癌中检测到。

这一特殊的MAGI1-AKT3融合基因生成了一种在PI3K信号通路中起作用的融合蛋白，从而揭示了潜在治疗的一个新靶点。该激酶信号调控了多种细胞功能。当该信号通路中的基因发生突变时，会导致癌症标志性的细胞生长失控。
在这条信号通路中的其他基因突变均为已知的，但MAGI1-AKT3是第一次发现。

柏斯以色列狄肯尼斯医学中心和哈佛医学院病理系教授Alex Toker说：“这是在PI3K信号通路中发现的导致致癌性融合蛋白的首个易位事件。其具有极其重要的意义，因为这在人类癌症，尤其是妇女癌症如乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌中最常见的突变信号通路之一。”
从制药角度，在最“可药化”（druggable）的信号通路中，这一最常见的突变信号也是研究得最多的。

在实验室培养皿中，检测揭示了融合基因编码蛋白的新型结构，表明对某些药物缺乏结合位点，而为其他的药物提供了靶点。
Toker说：“还需要利用小鼠疾病模型来开展更多其他的研究，重现乳腺中这种蛋白的表达，以及该蛋白促进与恶性肿瘤相关效应的机制。所有的实验还都在进行中。”

一旦通过动物模型了解到这一在三阴乳腺癌中起作用的机制，下一步即是开展化合物测试看看它们有可能靶向包含这一融合基因蛋白的细胞的效力。

<br/>来源：生物通