Science专题人物：上海交大赵立平

6月6日，最新一期的Science杂志发布了一篇“My Microbiome and Me”为题的新闻文章，描述了上海交通大学赵立平教授将中医与肠道微生物研究相结合来了解和对抗肥胖的传奇经历。

在某些方面，这是一个人们熟悉的故事。在1987年，赵立平与他的大学同学Ji Liuying结为了夫妇。在2年内，他们拥有了一个女儿，赵立平也完成了他的博士学位。然而由于新压力和丰富的饮食（赵立平的太太擅长烹饪），这位微生物学家的体重开始增加。到1990年，赵立平在中国太原的山西省农业科学院建立环境微生物学实验室时，他的体重从60公斤升到了80公斤。后来，赵立平在康奈尔大学从事博士后研究，他的体重又增加了10公斤。到他1995年回国之时，他的腰围达到了110厘米，健康状况不佳。通过调整他的肠道微生物在饮食改变前后微生物学家赵立平减去了20公斤的体重。

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然而在2004年，赵立平读到了一篇论文最终改变了他的职业生涯以及他的身体。华盛顿大学医学院的微生物学家Jeffrey I. Gordon及同事在小鼠中证实了肥胖和肠道微生物的联(Science, 29 May 2009, p. 1136)。赵立平感到好奇能否将这一联系延伸到自己身上，于是决定去查明它。2006年，他采纳了一种食物疗法其中涉及山药和苦瓜，这些益生食物被认为能够改变消化系统中细菌的生长，赵立平不只对他的体重也对他肠道中的微生物进行了监测。 当他将这些益生食物与全谷类为基础的饮食相结合时，他在两年内减去了20公斤体重。他的血压、心率和胆固醇水平降了下来。一种具有抗炎特性的细菌Faecalibacterium prausnitzii旺盛生长，从不可检测增长至了肠道细菌总数的14.5%。这些改变使得他关注到微生物组在他的转变中的作用。赵立平开始是用小鼠研究然而至此之后他将研究扩增到了人类。

赵立平现在是一个苗条的，留着平顶的头发，方形下巴，说话轻声细语的49岁中年人，他成为了这一新兴领域的代言人。2010年，应华盛顿大学George Weinstock的邀请，他在密苏里州圣路易斯召开的人类微生物组项目会议上讲述了他的减肥故事。Gordon的研究曾经掀起了一阵新的研究风潮，但是Weinstock认为科学家们已经陷进了某种僵局里。Weinstock说：“该领域在一定程度上已经被早期循着相同途径的研究人员标准化。赵立平深入研究和在自己身上开展实验的意愿带来了一股清新的空气。”更令人耳目一新的是，赵立平是以一种分离的、不可知的、科学的方式来呈现他的研究发现。 

现在作为上海交通大学上海系统生物医学中心的副主任，赵立平负责开展一些临床研究观察微生物组在糖尿病、肥胖和肝功能中的作用。但是他的工作仍然是建立在他的个人故事基础上，朋友们说这反映了他通过无经验的试验和错误来探索未知领域的意愿。赵立平说：“作为一个科学家，你应该针对少有证据，但你认为是重要的问题来开展工作。”

原因和效应的不确定性是现在该领域的一个主要困扰。例如，很难证明F. prausnitzii细菌促进了赵立平的减肥，不仅仅是一次出现在他的肠道是健康时。美国国立卫生研究院人类微生物组项目主任Lita Proctor说“微生物组可能发挥作用的疾病名单只是在增长，再增长。但问题是我们只能看到微生物组与疾病的关联，却不能开展因果研究。我们现在目睹的是一个非常新兴的领域，正试图找到接近这些数据的正确的途径。”

对于赵立平而言，这一途径涉及到将他的减肥计划从他个人推广到数百的受试者，利用动物研究来确定在人体内监控哪些代谢参数。尽管他的终极目标是建立一条连接微生物群与肥胖的分子信号。他的电子邮件签名写着：“饮食要适当，保持匀称身材，长寿，速死”（ EAT RIGHT, KEEP FIT, LIVE LONG, DIE QUICK）。  

信仰传统医学

赵立平在山西省一个小城镇长大。像大多数在文革前夕出生的中国人一样，他和两个弟弟只接受过简单的教育。他的父亲是一个中学老师，他的母亲在一家纺织厂工作。他的父母都是传统疗法的坚定信仰者。赵立平回忆，他曾看见父亲一天两次服用一种刺鼻的浓黑的中药草药汁来对抗乙肝感染。  

作为一名优秀的学生，赵立平从南京农业大学获得了分子植物病理学的博士学位。当他回到山西省建立他的实验室时，他专注于利用有益菌来控制植物病菌。有一天，他的一位兽医科学家同事问他要一些芽孢杆菌（Bacillus）菌株，并解释说这种细菌可以帮助猪和鸡止泻。赵立平意识到他正在研究的细菌株有可能在人类和植物中控制了感染。

在上世纪90年代，赵立平涉足猪微生物组，探究菌株可在猪中控制感染的想法，但却未能获得研究资金。与此同时，他的家人身体健康正在变差。他肥胖的父亲的胆固醇水平飙升，他的哥哥经历了两次中风。赵立平的两个兄弟也变得肥胖。几年后，Gordon的论文提供了赵立平称之为的“首个证据表明肠道菌群确实调控了宿主基因。”   

看似有理的是微生物组可能通过这种途径来影响了健康。赵立平于是开始将自己作为豚鼠来确定哪些微生物可能与体重增加有关。早期的微生物组研究很多问题都无法解答，找到人类肠道中平均数百种的微生物种类哪些可能与之相关是非常棘手的。

他探究了一些关于减肥的西方著作，然而低卡路里饮食和积极的锻炼对他毫无意义。赵立平说：“从营养上讲，你的机体处于压力之下。你增加这种身体压力，或许你会减重，但是也有可能会损害你的健康。”赵立平想起了他父亲的草药药汁，于是转而从传统医学文献中寻找灵感。  

肥胖和糖尿病数千年前就困扰着中国皇室的成员们，保存在古代草本学中早期的医生诊断让赵立平产生了共鸣。赵立平说：“传统的医生没有任何关于肠道菌群的概念。但是他们认为肠是人体健康的基础，是在出生后获得的基础。”（微生物组是在出生后获得，越来越多的数据表明适当细菌的早期移植对于生命后期的健康非常重要）。

赵立平将他的希望放在了中国常见的药用蔬菜上，计算着不会造成损害的这些温和食物的剂量。随着他的腰围缩小，他开展了动物研究，试图找到与肥胖相关的细菌。在4月12号发布在ISME期刊上的一篇研究中，他和同事们将小鼠从正常饮食转变为了高脂饮食，然而又重新让其恢复正常饮食，同时以2周的间隔监控了小鼠的肠道菌群。他们发现了80种与饮食改变相关的细菌种类。更令人感到高兴的是，高脂饮食诱导的菌群的改变完全被逆转。

但是对小鼠的微生物组研究有其局限性。为了建立人类微生物组与肥胖之间的联系，赵立平知道他需要开展人类研究。“唯一成功的例子就是我自己，”他回忆说。  

在人群中检测

2009年，赵立平回到了太原开始了他的第一次临床试验。那时候，治疗的潜在候选者比比皆是。在中国肥胖人群剧增，尤其是儿童，中国成人糖尿病的发病率从1980年的约1%增长到如今的近10%。在调查了几所当地医院后，他招募了123名临床肥胖志愿者，他们的体重指数至少为30。  

他为患者确定了9周量身定制的方案，包括益生食物以及让他们接受肠道菌群和代谢参数的定期检测与监控。他在规定饮食终止后的14周内对90位患者进行了追踪。在研究中的三个时间点，参与者交出粪便样本，赵立平和同事们对这些粪便样本进行分析评估肠道菌群。

93%完成该试验的参与者体重减轻中位数约7公斤。同时他们肠道中的产毒细菌减少，有益菌增多。受到这些研究结果的鼓励，赵立平再次在中国的另外3个城市针对超过1000名患者开展了试验。  

赵立平希望研究能确定作为代谢转换基础的分子信号通路。比利时天主教鲁汶大学的Patrice D. Cani和其他研究人员曾证实在摄取高脂饮食后动物的肠道发生了一系列明显的变化。有害细菌增长，肠粘膜渗透性增高，血流中毒素增多。这些毒素的剧增转而触发炎症，促使宿主新陈代谢降低。现在赵立平希望在受试者采纳更健康的饮食时看他们的逆转情况。“所有的这些标记物都应该显示出预期的变化，”他说。

中国科学院微生物研究所的朱宝利（Zhu Baoli）是一位对围绕中医药言过其实声明的直言批评者。但是朱宝利认为赵立平的研究是令人鼓舞的。赵立平和同事们在对肠道菌群和糖尿病的一项研究中致力找寻与人类糖尿病相关联的标记细菌种类，朱宝利引用这项研究为例时表示：“他正朝着正确的方向前进。”  

科罗拉多大学微生物学家Rob Knight说他很期待赵立平临床研究发布的研究结果。“其他关于饮食和微生物组的研究少有参与者取得有价值的，具统计学意义的结果，”他说。

像赵立平这样的涉及益生食物的大型临床研究在中国完成或许更为容易。一天晚上在上海市区的一个繁华的素菜馆中，赵立平享用了海藻、银杏、竹笋、芥蓝和山药。当中国的志愿者们被要求食用这些植物时他们毫不犹豫，赵立平说：“他们看着我们给予他们的这一清单说：‘哦，这是食物啊。没问题。’”因为其中许多的物质在欧洲和美洲尚未被接受作为食物或药物，赵立平说：“这将需要几年的时间才能被允许开展临床试验。”  

然而赵立平却将他的目光投向了亚洲之外，他预计这项工作在推动减肥药方面会比基因组研究具有成效。Weinstock赞同赵立平研究的最终目标是找到有效的成分，而不是证实“你只能用生长在一些甲虫粪便中的真菌来治疗人们。”在赵立平的实验室里他说：“这是西方还原论科学与中国传统医学的交会。”

赵立平和同事们正在研究的一个有前景的化合物是黄连素（berberine），黄连素是中药黄连的主要药理成分。他们发现同时给予大鼠高脂饮食和黄连素，大鼠就不会发生肥胖或胰岛素耐受。在大鼠的肠道中，已知病原体的总数下降而已知有益菌的总数却在增多。对其他丰富的肠道物种还没有开展研究，尚不知道它们与健康好坏之间的联系。赵立平承认这项工作将不会生成灵丹妙药，他补充说：“我们需要开展更多的工作来了解黄连素影响营养和代谢的机制。”  

如有有一天赵立平证实了肠道菌群与健康之间的联系，这将会是件苦乐参半的事情。他的父亲在其生命的最后日子里遭受炎症和中风后遗症的痛苦。赵立平曾用数月的时间陪伴在父亲的床前。他说：“我期望我在10年前就开展这项研究，这样我可能就能帮助到他。”