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腾讯登录“英国基因1型慢性丙型肝炎蛋白酶抑制治疗的共识指南”解读
| 导读 | <div>
严格规范资质和流程 确保丙肝疗效
▲ 北京大学人民医院肝病研究所 魏来
<img src="http://portal.elseviermed.cn/Portals/0/content_image/CMDA-local%20news%20pic/2012-5-22/24.jpg" alt="" width=&quo... |
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严格规范资质和流程 确保丙肝疗效
▲ 北京大学人民医院肝病研究所 魏来
<img src="http://portal.elseviermed.cn/Portals/0/content_image/CMDA-local%20news%20pic/2012-5-22/24.jpg" alt="" width="164" height="217" />
直接抗丙型肝炎病毒（HCV）的蛋白酶抑制剂Telaprevir（TVR）和Boceprevir（BOC）相继在欧洲、美国获得批准上市。随之，美国肝病学会（AASLD）更新了基因1型慢性丙型肝炎治疗的指南，还有一些专家自发组成的小组发表应用的指南。英国也在近期发布了相应的《英国对于基因1型慢性丙型肝炎蛋白酶抑制治疗的共识指南》，目的在于简明扼要地汇总TVR和BOC的证据，对如何在基因1型慢性丙型肝炎加以应用提出建议。该共识指南，既称之为共识，又称之为指南，体现了把TVR和BOC的最近证据和英国实际情况相结合，而不是完全照搬证据形成的方案。
<!--more-->
在具体的内容和编排上也体现了这一特点，和AASLD指南相比，该共识指南针对临床具体应用的突出问题和应该注意的要点，提出了以下几个方面的共识（不是推荐意见），而且这几个方面的排列也显示了对TVR和BOC应用的关注点：（1）什么样的患者需要治疗；（2）为患者提供TVR或BOC治疗的医疗机构应具备的条件；（3）治疗前考虑；（4）采用什么方案治疗；（5）停药原则；（6）副作用的处理。此外，还提出了处理的流程建议。其中，编写小组把为患者提供TVR或BOC治疗的医疗机构应具备的条件列为第二项。所有的建议和编排顺序都是源于该药物的有效性，显著的副作用和耐药性，值得我国乃至亚太地区国家借鉴。
还应指出的是，目前，仅TVR和BOC在欧美获得批准上市，目前有很多直接抗病毒药物进入Ⅲ期临床试验，我国今后直接抗病毒药物的格局可能并不一样。
<br/><strong>关注一：既往治疗失败的患者可用蛋白酶抑制剂</strong><br/>
该共识指南依据TVR和BOC的证据，和AASLD一样，都指出基因1型初治慢性丙型肝炎患者和既往聚乙二醇干扰素α（Peg IFN α）联合利巴韦林（RBV）治疗失败的患者均可应用包含TVR或BOC的三联治疗。但特别强调这样做的原因，不仅是联合应用蛋白酶抑制剂以后提高了持续病毒学应答（SVR），而且还缩短了疗程。
同时指出，在资源相对不足并可能延缓患者治疗的地区，是否使用蛋白酶抑制剂应该根据临床需要决定。对于有可能在今后5年发展成为肝硬化或者因生育等考虑需要尽早治疗的患者，可以优先考虑；而肝脏疾病进展相对缓慢，预后较好的患者，可以等待新的治疗。
<br/><strong>点评：</strong><br/>
该部分的核心是考虑抗丙型肝炎治疗的最终目标是减少和减低终末期肝病的发生，以及成本效益。此外，因为我国的患者IL28B的基因型rs12979860绝大多数是CC，因此这一点也值得我们借鉴。在该部分指出的联合治疗不仅仅是提高SVR，还包括缩短疗程，是我们今后设计相关临床试验时应该考虑的。
<br/><strong>关注二：严格规范医疗机构的治疗资质标准</strong><br/>
该共识指南特别强调，在联合蛋白酶抑制剂的治疗方案中，由于应答指导治疗可以提高SVR并缩短疗程，以及防治耐药而建立停药原则。同时，TVR和BOC显著增加了副作用，所以蛋白酶抑制剂应该只限于具备良好的医疗条件的医院或医学中心，条件包括：
◎ 严格遵循丙型肝炎治疗的国家标准；
◎ 持续监测治疗的SVR；
◎ 持续监测停药率；
◎ 既往抗丙肝治疗高水平；
◎ 采血后能在5个工作日内进行HCV病毒载量测定；
◎ HCV RNA检测的敏感性要达到15 IU/ml（检测下限）；
◎ 能够采用肝活检或非侵袭性方法诊断肝纤维化；
◎ 在治疗周期有足够的医生和护士为患者提供支持；
◎ 有一系列方案来指导降低或处理副作用；
◎ 能够为患者提供与蛋白酶抑制剂依从性有关的有效和风险事宜的综合的咨询和指导；
◎ 所有患者都应该被邀请参加丙型肝炎研究应该数据库。
<br/><strong>点评：</strong><br/>
该部分对于我国有启发，特别是HCV RNA监测敏感度的要求。我国大多数医院监测HCV的试剂还达不到这一要求，今后对主要是CC宿主基因型的患者可能采用短疗程和更短的疗程，及时停止治疗。当然，还需要发展检测试剂的质量、敏感度。同时，我们也特别要注意规范治疗，遵循指南和循证医学原则，杜绝缺乏循证医学原理和伦理基础的“独创”。
<br/><strong>关注三：治疗方案须依据患者病情</strong><br/>
<br/><strong>初治患者</strong><br/>
对于非肝硬化初治且基线病毒载量低于80万 IU/ml的患者，首先给予Peg IFN-α联合RBV 4周的导入期治疗。如果获得RVR，可以继续给予Peg IFN-α联合RBV治疗，不联合蛋白酶抑制剂。对于肝硬化初治患者，应采用48周疗程，联合TVR者在前12周联合，联合BOC者应联合应用44周。
<br/><strong>既往治疗失败患者 </strong><br/>
在不了解既往治疗应答的情况下，此类患者应给予全疗程治疗，即使既往治疗为无效应答，也能最大化获得SVR。对于那些具有低应答因素，且目前肝脏疾病进展低危因素的患者，在治疗前可以讨论是否立即进行治疗，也可以等待新的治疗。
<br/><strong>点评：</strong><br/>
该部分的一些要求和意见和AASLD或者美国FDA批注的方案不完全一样。由于我国的人种IL28B宿主基因型绝大多数为CC，而且直接抗HCV药物还没有开始临床试验。因此，我们今后设计临床试验应该方案尽量简单，提高治疗过程中患者和医生的依从性。
<br/><strong>关注四：治疗应考虑疗效和副作用</strong><br/>
确定获得应答可能性 对于所有患者都需要基线病毒载量、肝纤维化和其他因素，包括基线高病毒载量（>80万IU/ml）、进展性肝纤维化或肝硬化、IL-28B宿主基因型CT/TT等。此外，治疗时年龄 >40~45岁、体重指数（BMI） >30 kg/m2、2型糖尿病、HCV 基因1a亚型、既往治疗中为部分应答或无效应答、在三联治疗的前4周以PegIFN α联合RBV导入时，HCV RNA下降1 log10 IU/ml等因素也会影响联合蛋白酶抑制剂的三联治疗应答。
<br/><strong>合并其他疾病 </strong><br/>
对于HCV合并HIV感染者，肝脏疾病进展迅速。在目前对一些药物相互作用已经进行了研究，专家委员会据此对不同患者进行个案处理，使用蛋白酶抑制剂进行治疗，同时进行规范的临床试验明确对预后的影响。对于基线粒细胞降低（<1.2×109/L）、血小板降低（< 90×109/L）或贫血（Hb 女性< 12 g/dl，男性 < 13 g/dl）的患者使用蛋白酶抑制剂三联治疗应谨慎。
<br/><strong>明确药物相互作用 </strong><br/>
在处方蛋白酶抑制剂前，应该了解现在和既往的服药情况，必要时需要查阅药物相互作用信息，避免在治疗中出现毒性的相互作用。
<br/><strong>
点评：</strong><br/>
该部分的治疗我们最应该关注的是药物的相互作用，还需要注意，因为中药草成分复杂，在不清楚的情况下使用蛋白酶抑制剂的患者不应同时使用中草药.
<br/><strong>关注五：停药原则“因方案而异”</strong><br/>
<br/><strong>BOC联合治疗停药原则 </strong><br/>
治疗12周（联合BOC的三联治疗的8周）后HCV RNA 仍>100 IU/ml，或治疗24周（联合BOC的三联治疗的20周）后HCV RNA 仍可以检测到，应停止治疗。
<br/><strong>TVR联合治疗停药原则 </strong><br/>
三联治疗的4周或12周后HCV RNA 仍 >1000 IU/ml，应停止所有治疗。三联治疗12周时，HCV RNA较基线下降低于 2 log10 IU/ml ，所有患者应停止所有治疗。在治疗24周至44周间，任一时间点检测HCVRNA仍然阳性，应停止治疗。
需要注意的是，治疗中出现病毒学突破，或不完全应答或者病毒学反弹，应停止BOC或TVR治疗，可继续PegIFN联合RBV治疗。
<br/><strong>点评：</strong><br/>
停药原则是依赖敏感的HCVRNA检测，目的是降低或减少耐药的发生。今后直接抗丙型肝炎病毒药物的发展，耐药是不可避免的。发展敏感的检测方法是最重要的解决方法，发展高耐药屏障药物是主要措施。强效药物可使疗程缩短对于我国有重要价值.
<br/><strong>关注六：副作用强调分级处理</strong><br/>
<br/><strong>贫血</strong><br/>
蛋白酶抑制剂治疗的患者Hb <10 g/dl时开始处理，采用循序渐进的方法：RBV在治疗初治给予全剂量；发生贫血时先递减200 mg。如果出现骨髓抑制的证据，降低干扰素的剂量。或者考虑注射促红细胞生成素，直至Hb达到12 g/dl。只有极其特殊的情况下方可考虑输血。如果贫血严重，应完全停用蛋白酶抑制剂。
<br/><strong>粒细胞减少 </strong><br/>
按照现行标准治疗，中性粒细胞绝对值低于0.075×109/L时，应该给予处理，主要是降低干扰素的剂量；如果粒细胞严重降低，应完全停用蛋白酶抑制剂。
<br/><strong>皮疹</strong><br/>
轻度至中度皮疹：可以给予局部类固醇药物、局部抗组织胺药物，避免日光暴露，穿柔软的衣服，继续三联治疗。中度进展性皮疹：停用TVR，监测7 d，如果仍不能改善，则停用PegIFNα和RBV。重度皮疹：停止所有治疗，并请皮肤科会诊讨论治疗。
<br/><strong>点评：</strong><br/>
由于没有证据表明降低蛋白酶抑制剂可以缓解贫血、粒细胞减少等，所以不能套用既往标准治疗中降低RBV的方法来降低蛋白酶抑制剂。中医药对于皮疹的处理有独到之处，在局部应用可能有效。
——引自《医师报》
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严格规范资质和流程 确保丙肝疗效
▲ 北京大学人民医院肝病研究所 魏来
<img src="http://portal.elseviermed.cn/Portals/0/content_image/CMDA-local%20news%20pic/2012-5-22/24.jpg" alt="" width="164" height="217" />
直接抗丙型肝炎病毒（HCV）的蛋白酶抑制剂Telaprevir（TVR）和Boceprevir（BOC）相继在欧洲、美国获得批准上市。随之，美国肝病学会（AASLD）更新了基因1型慢性丙型肝炎治疗的指南，还有一些专家自发组成的小组发表应用的指南。英国也在近期发布了相应的《英国对于基因1型慢性丙型肝炎蛋白酶抑制治疗的共识指南》，目的在于简明扼要地汇总TVR和BOC的证据，对如何在基因1型慢性丙型肝炎加以应用提出建议。该共识指南，既称之为共识，又称之为指南，体现了把TVR和BOC的最近证据和英国实际情况相结合，而不是完全照搬证据形成的方案。
<!--more-->
在具体的内容和编排上也体现了这一特点，和AASLD指南相比，该共识指南针对临床具体应用的突出问题和应该注意的要点，提出了以下几个方面的共识（不是推荐意见），而且这几个方面的排列也显示了对TVR和BOC应用的关注点：（1）什么样的患者需要治疗；（2）为患者提供TVR或BOC治疗的医疗机构应具备的条件；（3）治疗前考虑；（4）采用什么方案治疗；（5）停药原则；（6）副作用的处理。此外，还提出了处理的流程建议。其中，编写小组把为患者提供TVR或BOC治疗的医疗机构应具备的条件列为第二项。所有的建议和编排顺序都是源于该药物的有效性，显著的副作用和耐药性，值得我国乃至亚太地区国家借鉴。
还应指出的是，目前，仅TVR和BOC在欧美获得批准上市，目前有很多直接抗病毒药物进入Ⅲ期临床试验，我国今后直接抗病毒药物的格局可能并不一样。
<br/><strong>关注一：既往治疗失败的患者可用蛋白酶抑制剂</strong><br/>
该共识指南依据TVR和BOC的证据，和AASLD一样，都指出基因1型初治慢性丙型肝炎患者和既往聚乙二醇干扰素α（Peg IFN α）联合利巴韦林（RBV）治疗失败的患者均可应用包含TVR或BOC的三联治疗。但特别强调这样做的原因，不仅是联合应用蛋白酶抑制剂以后提高了持续病毒学应答（SVR），而且还缩短了疗程。
同时指出，在资源相对不足并可能延缓患者治疗的地区，是否使用蛋白酶抑制剂应该根据临床需要决定。对于有可能在今后5年发展成为肝硬化或者因生育等考虑需要尽早治疗的患者，可以优先考虑；而肝脏疾病进展相对缓慢，预后较好的患者，可以等待新的治疗。
<br/><strong>点评：</strong><br/>
该部分的核心是考虑抗丙型肝炎治疗的最终目标是减少和减低终末期肝病的发生，以及成本效益。此外，因为我国的患者IL28B的基因型rs12979860绝大多数是CC，因此这一点也值得我们借鉴。在该部分指出的联合治疗不仅仅是提高SVR，还包括缩短疗程，是我们今后设计相关临床试验时应该考虑的。
<br/><strong>关注二：严格规范医疗机构的治疗资质标准</strong><br/>
该共识指南特别强调，在联合蛋白酶抑制剂的治疗方案中，由于应答指导治疗可以提高SVR并缩短疗程，以及防治耐药而建立停药原则。同时，TVR和BOC显著增加了副作用，所以蛋白酶抑制剂应该只限于具备良好的医疗条件的医院或医学中心，条件包括：
◎ 严格遵循丙型肝炎治疗的国家标准；
◎ 持续监测治疗的SVR；
◎ 持续监测停药率；
◎ 既往抗丙肝治疗高水平；
◎ 采血后能在5个工作日内进行HCV病毒载量测定；
◎ HCV RNA检测的敏感性要达到15 IU/ml（检测下限）；
◎ 能够采用肝活检或非侵袭性方法诊断肝纤维化；
◎ 在治疗周期有足够的医生和护士为患者提供支持；
◎ 有一系列方案来指导降低或处理副作用；
◎ 能够为患者提供与蛋白酶抑制剂依从性有关的有效和风险事宜的综合的咨询和指导；
◎ 所有患者都应该被邀请参加丙型肝炎研究应该数据库。
<br/><strong>点评：</strong><br/>
该部分对于我国有启发，特别是HCV RNA监测敏感度的要求。我国大多数医院监测HCV的试剂还达不到这一要求，今后对主要是CC宿主基因型的患者可能采用短疗程和更短的疗程，及时停止治疗。当然，还需要发展检测试剂的质量、敏感度。同时，我们也特别要注意规范治疗，遵循指南和循证医学原则，杜绝缺乏循证医学原理和伦理基础的“独创”。
<br/><strong>关注三：治疗方案须依据患者病情</strong><br/>
<br/><strong>初治患者</strong><br/>
对于非肝硬化初治且基线病毒载量低于80万 IU/ml的患者，首先给予Peg IFN-α联合RBV 4周的导入期治疗。如果获得RVR，可以继续给予Peg IFN-α联合RBV治疗，不联合蛋白酶抑制剂。对于肝硬化初治患者，应采用48周疗程，联合TVR者在前12周联合，联合BOC者应联合应用44周。
<br/><strong>既往治疗失败患者 </strong><br/>
在不了解既往治疗应答的情况下，此类患者应给予全疗程治疗，即使既往治疗为无效应答，也能最大化获得SVR。对于那些具有低应答因素，且目前肝脏疾病进展低危因素的患者，在治疗前可以讨论是否立即进行治疗，也可以等待新的治疗。
<br/><strong>点评：</strong><br/>
该部分的一些要求和意见和AASLD或者美国FDA批注的方案不完全一样。由于我国的人种IL28B宿主基因型绝大多数为CC，而且直接抗HCV药物还没有开始临床试验。因此，我们今后设计临床试验应该方案尽量简单，提高治疗过程中患者和医生的依从性。
<br/><strong>关注四：治疗应考虑疗效和副作用</strong><br/>
确定获得应答可能性 对于所有患者都需要基线病毒载量、肝纤维化和其他因素，包括基线高病毒载量（>80万IU/ml）、进展性肝纤维化或肝硬化、IL-28B宿主基因型CT/TT等。此外，治疗时年龄 >40~45岁、体重指数（BMI） >30 kg/m2、2型糖尿病、HCV 基因1a亚型、既往治疗中为部分应答或无效应答、在三联治疗的前4周以PegIFN α联合RBV导入时，HCV RNA下降1 log10 IU/ml等因素也会影响联合蛋白酶抑制剂的三联治疗应答。
<br/><strong>合并其他疾病 </strong><br/>
对于HCV合并HIV感染者，肝脏疾病进展迅速。在目前对一些药物相互作用已经进行了研究，专家委员会据此对不同患者进行个案处理，使用蛋白酶抑制剂进行治疗，同时进行规范的临床试验明确对预后的影响。对于基线粒细胞降低（<1.2×109/L）、血小板降低（< 90×109/L）或贫血（Hb 女性< 12 g/dl，男性 < 13 g/dl）的患者使用蛋白酶抑制剂三联治疗应谨慎。
<br/><strong>明确药物相互作用 </strong><br/>
在处方蛋白酶抑制剂前，应该了解现在和既往的服药情况，必要时需要查阅药物相互作用信息，避免在治疗中出现毒性的相互作用。
<br/><strong>
点评：</strong><br/>
该部分的治疗我们最应该关注的是药物的相互作用，还需要注意，因为中药草成分复杂，在不清楚的情况下使用蛋白酶抑制剂的患者不应同时使用中草药.
<br/><strong>关注五：停药原则“因方案而异”</strong><br/>
<br/><strong>BOC联合治疗停药原则 </strong><br/>
治疗12周（联合BOC的三联治疗的8周）后HCV RNA 仍>100 IU/ml，或治疗24周（联合BOC的三联治疗的20周）后HCV RNA 仍可以检测到，应停止治疗。
<br/><strong>TVR联合治疗停药原则 </strong><br/>
三联治疗的4周或12周后HCV RNA 仍 >1000 IU/ml，应停止所有治疗。三联治疗12周时，HCV RNA较基线下降低于 2 log10 IU/ml ，所有患者应停止所有治疗。在治疗24周至44周间，任一时间点检测HCVRNA仍然阳性，应停止治疗。
需要注意的是，治疗中出现病毒学突破，或不完全应答或者病毒学反弹，应停止BOC或TVR治疗，可继续PegIFN联合RBV治疗。
<br/><strong>点评：</strong><br/>
停药原则是依赖敏感的HCVRNA检测，目的是降低或减少耐药的发生。今后直接抗丙型肝炎病毒药物的发展，耐药是不可避免的。发展敏感的检测方法是最重要的解决方法，发展高耐药屏障药物是主要措施。强效药物可使疗程缩短对于我国有重要价值.
<br/><strong>关注六：副作用强调分级处理</strong><br/>
<br/><strong>贫血</strong><br/>
蛋白酶抑制剂治疗的患者Hb <10 g/dl时开始处理，采用循序渐进的方法：RBV在治疗初治给予全剂量；发生贫血时先递减200 mg。如果出现骨髓抑制的证据，降低干扰素的剂量。或者考虑注射促红细胞生成素，直至Hb达到12 g/dl。只有极其特殊的情况下方可考虑输血。如果贫血严重，应完全停用蛋白酶抑制剂。
<br/><strong>粒细胞减少 </strong><br/>
按照现行标准治疗，中性粒细胞绝对值低于0.075×109/L时，应该给予处理，主要是降低干扰素的剂量；如果粒细胞严重降低，应完全停用蛋白酶抑制剂。
<br/><strong>皮疹</strong><br/>
轻度至中度皮疹：可以给予局部类固醇药物、局部抗组织胺药物，避免日光暴露，穿柔软的衣服，继续三联治疗。中度进展性皮疹：停用TVR，监测7 d，如果仍不能改善，则停用PegIFNα和RBV。重度皮疹：停止所有治疗，并请皮肤科会诊讨论治疗。
<br/><strong>点评：</strong><br/>
由于没有证据表明降低蛋白酶抑制剂可以缓解贫血、粒细胞减少等，所以不能套用既往标准治疗中降低RBV的方法来降低蛋白酶抑制剂。中医药对于皮疹的处理有独到之处，在局部应用可能有效。
——引自《医师报》
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