抗癌药培美曲塞市场之专利现象

2012年8月27日美国联邦上诉法院确认，此前美国特拉华州法院裁决礼来公司的培美曲塞(Alimta)化合物专利有效。由此培美曲塞的专利保护日期可以到2017年1月。

培美曲塞于2004年2月获FDA批准与顺铂联合，用于不宜手术切除的恶性胸膜间皮瘤(MPM)住院患者的治疗，培美曲塞是第一个获得FDA批准的用于治疗恶性胸膜间皮瘤的药物；2004年8月其作为局部或转移性非小细胞肺癌的二线治疗药物获得批准。本品于2004年进入我国临床。2005年该药在中国上市，批准的适应证为MPM。

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培美曲塞为多靶点叶酸拮抗剂。优点是1.作用于多个靶点，降低了耐药发生的可能性，与其他抗叶酸药物间交叉耐药少；2.在作用叶酸代谢途径抑制DNA合成的过程中，被抑制的多个靶点之间可能具有相加甚至协同的作用；3.不同肿瘤细胞间不同的叶酸代谢酶活性存在较大的变异，会影响抗叶酸药物的疗效，而多靶点药物受到的这一类影响比单靶点药物小。因此，培美曲塞的作用机制本身就具有优于传统抗叶酸药物的临床应用前景。

培美曲塞可以延长专利保护期，对礼来来说无疑是一个重大的好消息。一直以来，培美曲塞二钠是礼来公司的畅销产品，据跨国公司业绩来看，礼来公司该产品的销售业绩年年上升，从2004年至2011年累积销售额接近百亿美元。

<br/><strong>图1：培美曲塞二钠2004年-2011年销售额情况（单位：亿美元）</strong><br/>


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近几年来，SFDA在借鉴美国、欧盟和日本等地监管机构管理经验的基础上，开展了抗肿瘤药物加快审评和依据有限数据有条件批准方面的工作。比如“化药3类”的抗肿瘤药临床评价，就可基于国外信息和有限的中国人群或亚洲人群数据，有条件的批准一些首次在中国申报的国产和进口抗肿瘤药物上市。培美曲塞就是此政策的幸运儿，它的恶性胸膜间皮瘤适应证，属于罕见病、难治性疾病范畴，无有效治疗手段，难于获得足够病例完成注册临床试验。故对于2004年同时申报培美曲塞二钠新药3.1的礼来和江苏豪森公司，SFDA于2005年几乎同一时间给予两家公司上市批准。2005年开始众多国内企业开始相关原料和注射剂的申报，目前有16家企业获得生产批文。

近年来国内企业对知识产权的保护也越来越重视，在药物研发过程中已将相关化合物合成、制剂工艺、质量控制及有关包装等等与品种相关内容进行专利申报。专利可以给产品带来较为全面的保护，对于产品上市后的市场有积极的作用，但是如果为专利而专利就不值得推崇了。从国家知识产权局中国专利信息中心了解到，齐鲁制药有多个培美曲塞专利。

<br/><strong>表1：市场份额排名前三生产企业的专利情况</strong><br/>

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<tr>
<td width="20%"><br/><strong>市场份额排名</strong><br/>
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<td width="20%"><br/><strong>生产厂家</strong><br/>
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<td width="23%">
<p align="center"><br/><strong>专利号</strong><br/>
</p>
</td>
<td width="36%"><br/><strong>专利名称</strong><br/>
</td>
</tr>
<tr>
<td rowspan="5" width="20%">
<p align="center">1</p>
</td>
<td rowspan="5" width="20%">山东齐鲁制药</td>
<td width="23%">200510062469.9</td>
<td width="36%">培美曲塞的制备方法</td>
</tr>
<tr>
<td width="23%">200710015438.7</td>
<td width="36%">培美曲塞的新中间体及制备方法与应用</td>
</tr>
<tr>
<td width="23%">200710166742.1</td>
<td width="36%">化合物N-〔4-(丁醛-4-基)-苯甲酰基〕-L-谷氨酸二甲酯及应用其制备培美曲塞的方法</td>
</tr>
<tr>
<td width="23%">200710113464.3</td>
<td width="36%">二谷氨酸酯衍生物及其在培美曲塞制备中的应用</td>
</tr>
<tr>
<td width="23%">201010263895.X</td>
<td width="36%">培美曲塞二甲酯对甲苯磺酸盐晶型及其制备方法</td>
</tr>
<tr>
<td width="20%">
<p align="center">2</p>
</td>
<td width="20%">江苏豪森药业</td>
<td width="23%">/</td>
<td width="36%">/</td>
</tr>
<tr>
<td width="20%">
<p align="center">3</p>
</td>
<td width="20%">礼来</td>
<td width="23%">/</td>
<td width="36%">/</td>
</tr>
</tbody>
</table>