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腾讯登录斯坦福学者揭示快乐的分子机制
| 导读 | 快乐是什么？回答这个问题就如何回答从哪里来一样，无从入手，但是近期来自斯坦福大学医学院的研究人员发表了题为“Anhedonia requires MC4R-mediated synaptic adaptations in nucleus accumbens”的文章，揭示了严重抑郁症患者的主要症状——无法获得快乐的分子机制，指出了其中关键的大脑神经环路，这不仅提示我们快乐的分子机制，为抑郁症等相关失... |
快乐是什么？回答这个问题就如何回答从哪里来一样，无从入手，但是近期来自斯坦福大学医学院的研究人员发表了题为“Anhedonia requires MC4R-mediated synaptic adaptations in nucleus accumbens”的文章，揭示了严重抑郁症患者的主要症状——无法获得快乐的分子机制，指出了其中关键的大脑神经环路，这不仅提示我们快乐的分子机制，为抑郁症等相关失序症的治疗提供了新的靶标，而且其中采用的创新性方法也值得学习。相关成果以公布在Nature杂志上。
抑郁症（depression）是一种心境障碍，可由各种原因引起，主要临床特征以显著而持久的心境低落为，且心境低落与其处境不相称，严重者可出现自杀念头和行为。在美国多达六分之一的人在其一生中有可能换上严重抑郁症，而且目前用于抑郁症的药物要么不够，要不就是最终无法达到疗效。
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领导这一研究的斯坦福大学精神病学和行为学教授Robert C. Malenka表示，“其中可能的原因是目前治疗抑郁症的药物都是通过相同的原理”，“这些药物能提高大脑信号传导的某些神经细胞中，两种小分子之一的表达水平。要想加强治疗疗效，就必须了解造成抑郁症症状的详细大脑生物机制”。
为了能揭开其中的谜底，Malenka教授等人分析了小鼠感受快乐的能力，了解了动物收到压力的时候，一种影响食欲的激素如何关闭大脑感受快乐的能力，并从中找到了一种新型靶向药物。这种激素就是黑皮素（melanocortin），作用于一种古老，又广泛存在的大脑“仪器”——奖赏回路（reward circuit）。大脑的奖赏回路在进化过程中形成，能指导动物趋向资源，行为和环境，比如食物，性和温暖这些可以加强其生存能力的因素。
“这是首次研究提出了黑皮素在抑郁症相关症状中的作用”，来自西奈山医院神经科学系主任Eric Nestler说，Eric Nestler从事这一研究领域，不过并未参与这项研究。
关于抑郁症的成因至今也不清楚，也没有相关的实验测序——抑郁症诊断主要基于患者自身嗜睡，沮丧，无食欲和睡眠障碍，但是抑郁症患者的一个核心症状就是快感缺乏（anhedonia）。
一般筛选抑郁症新型药物主要是利用小鼠行为测试，但这不一定能真实反映这种抑郁症的主要特征，也限制了有效药物的研究，“并不是所有动物模型反应相同”，Malenka教授说。
在最新这项研究中，Malenka等人摒弃了之前的方法，采用了检测小鼠感受快乐能力的测试，他们决定利用慢性应激小鼠来探索黑皮素的活性情况。
“之前一些零星的研究表明慢性应激会提高大脑中黑皮素的表达水平”，Malenka说，“也有研究发现应激动物伏隔核(nucleus accumbens ）中黑皮素的受体数量也会提高”，如果这些重要的环路正常工作，那么当动物达到了一个理想的目标，或者受到了愉快的刺激，比如食物或者性，那么这些环路就会激发快乐来，反之，如果它们不能正常工作，那么就会发生快感缺乏的症状。
研究人员进行了深入分析，试图了解黑皮素是否真的会影响伏隔核，以及如何影响的，他们将慢性应激的小鼠每天局限在一个小锥形管中长达3,4个小时，管中带有洞能保持空气流通。这种紧张的封闭环境造成了小鼠相对于白水，更喜欢糖水的倾向性，动物体重也有所下降。
研究人员并不只是简单观察这些动物的行为，他们还采用了电生理，生化，以及转基因技术操控，并最终划定出了精确的神经环路，其中包括应激引发的行为变化相关分子水平。
黑皮素途径已经吸引了一些制药公司，Malenka教授说，因为这种因子似乎与食欲紊乱有关，因此一些公司已经制造出的黑皮素类似物和抑制剂，可以能用于临床试验，检测是否患者的黑皮素信号能否减轻快感缺乏的症状。
<br/><strong>原文摘要：</strong><br/>
<a href="http://www.nature.com/nature/journal/v487/n7406/abs/nature11160.html" target="_blank"><br/><strong>Anhedonia requires MC4R-mediated synaptic adaptations in nucleus accumbens</strong><br/>
</a>
Chronic stress is a strong diathesis for depression in humans and is used to generate animal models of depression. It commonly leads to several major symptoms of depression, including dysregulated feeding behaviour, anhedonia and behavioural despair. Although hypotheses defining the neural pathophysiology of depression have been proposed, the critical synaptic adaptations in key brain circuits that mediate stress-induced depressive symptoms remain poorly understood. Here we show that chronic stress in mice decreases the strength of excitatory synapses on D1 dopamine receptor-expressing nucleus accumbens medium spiny neurons owing to activation of the melanocortin 4 receptor. Stress-elicited increases in behavioural measurements of anhedonia, but not increases in measurements of behavioural despair, are prevented by blocking these melanocortin 4 receptor-mediated synaptic changes in vivo. These results establish that stress-elicited anhedonia requires a neuropeptide-triggered, cell-type-specific synaptic adaptation in the nucleus accumbens and that distinct circuit adaptations mediate other major symptoms of stress-elicited depression.
<br/>来源：nature
抑郁症（depression）是一种心境障碍，可由各种原因引起，主要临床特征以显著而持久的心境低落为，且心境低落与其处境不相称，严重者可出现自杀念头和行为。在美国多达六分之一的人在其一生中有可能换上严重抑郁症，而且目前用于抑郁症的药物要么不够，要不就是最终无法达到疗效。
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领导这一研究的斯坦福大学精神病学和行为学教授Robert C. Malenka表示，“其中可能的原因是目前治疗抑郁症的药物都是通过相同的原理”，“这些药物能提高大脑信号传导的某些神经细胞中，两种小分子之一的表达水平。要想加强治疗疗效，就必须了解造成抑郁症症状的详细大脑生物机制”。
为了能揭开其中的谜底，Malenka教授等人分析了小鼠感受快乐的能力，了解了动物收到压力的时候，一种影响食欲的激素如何关闭大脑感受快乐的能力，并从中找到了一种新型靶向药物。这种激素就是黑皮素（melanocortin），作用于一种古老，又广泛存在的大脑“仪器”——奖赏回路（reward circuit）。大脑的奖赏回路在进化过程中形成，能指导动物趋向资源，行为和环境，比如食物，性和温暖这些可以加强其生存能力的因素。
“这是首次研究提出了黑皮素在抑郁症相关症状中的作用”，来自西奈山医院神经科学系主任Eric Nestler说，Eric Nestler从事这一研究领域，不过并未参与这项研究。
关于抑郁症的成因至今也不清楚，也没有相关的实验测序——抑郁症诊断主要基于患者自身嗜睡，沮丧，无食欲和睡眠障碍，但是抑郁症患者的一个核心症状就是快感缺乏（anhedonia）。
一般筛选抑郁症新型药物主要是利用小鼠行为测试，但这不一定能真实反映这种抑郁症的主要特征，也限制了有效药物的研究，“并不是所有动物模型反应相同”，Malenka教授说。
在最新这项研究中，Malenka等人摒弃了之前的方法，采用了检测小鼠感受快乐能力的测试，他们决定利用慢性应激小鼠来探索黑皮素的活性情况。
“之前一些零星的研究表明慢性应激会提高大脑中黑皮素的表达水平”，Malenka说，“也有研究发现应激动物伏隔核(nucleus accumbens ）中黑皮素的受体数量也会提高”，如果这些重要的环路正常工作，那么当动物达到了一个理想的目标，或者受到了愉快的刺激，比如食物或者性，那么这些环路就会激发快乐来，反之，如果它们不能正常工作，那么就会发生快感缺乏的症状。
研究人员进行了深入分析，试图了解黑皮素是否真的会影响伏隔核，以及如何影响的，他们将慢性应激的小鼠每天局限在一个小锥形管中长达3,4个小时，管中带有洞能保持空气流通。这种紧张的封闭环境造成了小鼠相对于白水，更喜欢糖水的倾向性，动物体重也有所下降。
研究人员并不只是简单观察这些动物的行为，他们还采用了电生理，生化，以及转基因技术操控，并最终划定出了精确的神经环路，其中包括应激引发的行为变化相关分子水平。
黑皮素途径已经吸引了一些制药公司，Malenka教授说，因为这种因子似乎与食欲紊乱有关，因此一些公司已经制造出的黑皮素类似物和抑制剂，可以能用于临床试验，检测是否患者的黑皮素信号能否减轻快感缺乏的症状。
<br/><strong>原文摘要：</strong><br/>
<a href="http://www.nature.com/nature/journal/v487/n7406/abs/nature11160.html" target="_blank"><br/><strong>Anhedonia requires MC4R-mediated synaptic adaptations in nucleus accumbens</strong><br/>
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Chronic stress is a strong diathesis for depression in humans and is used to generate animal models of depression. It commonly leads to several major symptoms of depression, including dysregulated feeding behaviour, anhedonia and behavioural despair. Although hypotheses defining the neural pathophysiology of depression have been proposed, the critical synaptic adaptations in key brain circuits that mediate stress-induced depressive symptoms remain poorly understood. Here we show that chronic stress in mice decreases the strength of excitatory synapses on D1 dopamine receptor-expressing nucleus accumbens medium spiny neurons owing to activation of the melanocortin 4 receptor. Stress-elicited increases in behavioural measurements of anhedonia, but not increases in measurements of behavioural despair, are prevented by blocking these melanocortin 4 receptor-mediated synaptic changes in vivo. These results establish that stress-elicited anhedonia requires a neuropeptide-triggered, cell-type-specific synaptic adaptation in the nucleus accumbens and that distinct circuit adaptations mediate other major symptoms of stress-elicited depression.
<br/>来源：nature
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