诺贝尔奖得主：基因靶向技术需几代科学家共同推进

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在过去一个月的时间内，2012年度诺贝尔奖得主接连揭晓。近日，阿斯利康在上海张江园区启动诺贝尔获奖者中国巡回演讲活动，记者有幸近距离接触了2007年诺贝尔生理学或医学奖得主之一——奥利弗·史密斯（Oliver Smithies）教授。史密斯教授在阿斯利康-诺贝尔医学项目启动仪式上演讲的题目是“科学之旅60载”。他今年87岁，60年来专注科研第一线，周末还在实验室工作，亲自采集实验数据。提及此次访问，史密斯教授表示：“我非常高兴能与中国的科学家们分享我60年科学生涯的重要时刻，相信本次中国之旅会带来激动人心的讨论与互动。”

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    日前，现年87岁的奥利弗·史密斯教授在上海张江园区内，重温了自己廿多年前写下的“科学笔记”。虽时隔多年，这些“笔记”看上去依旧清晰可辨，说明多年来一直得到妥善的保存，然而，笔记越久远，就越容易丢失，除非是出于有意识的保护，否则又怎会有为大众惊叹的一天？

    “一张纸或许就能让你迅速找到所需细节，而无需浏览上百页的文档。”史密斯教授如此解释自己的“习惯”。善于利用笔记，正是他分享60载科学感悟时的其中一个重要心得。

    谈六十载科研之路 每一步都是有意义的烙印

    英国出生的美国遗传学家，史密斯教授因发明基因敲除小鼠技术与美国科学家马里奥·卡佩奇和英国科学家马丁·埃文斯一起获得2007年诺贝尔生理学和医学奖。作为诺贝尔奖得主，史密斯教授更多地谈到了得奖以前那些发人深省的有趣经历。

    在高中时期，史密斯遇到了对自己启蒙巨大的数学老师奥迪·布朗（Oddy Brown）。“虽然他并不和蔼可亲，但他对数学的热情深深地感染了我。”得益于这位老师，史密斯的数学成绩十分优异，并在牛津大学的入学考试中给考官留下了深刻印象。

    “时值二战，我记得其中一道题目问的是‘喷火式战斗机在用其8台机枪扫射时，会减速多少’，根据题目给出的条件，我得出战斗机每小时减速150英里的计算结果，随后又验证了几次，依旧得出同样的答案，最终我在答案后面补充了一句话：‘我不认同计算的结果，正确答案应该在50英里/小时左右’。”史密斯教授表示，坚持常识只会让结论更加合理化。

    在牛津大学的7年时间里，导师山迪·奥斯通（Sandy Ogston）的生动教学进一步激发了史密斯对自然科学实验的兴趣。在此期间，他完成了有关血浆蛋白分离方面的博士论文，并发明了一个渗透压计。“这个仪器相当精确，测试数据呈现出完美的线性。”最终，论文发表在英国的《生物化学》期刊上，这篇论文的记录显示，它从未被任何人引用过，包括史密斯本人。“你可能会问这篇论文的价值到底在哪？很重要的一点是，它让我学会如何干好科研工作。而且，学会享受你所从事的工作，否则你就不能很好地完成它。”史密斯教授认为，两年的探索实践让他收获了愉快且实在的研究体验。

    在上世纪60年代，史密斯以电泳和蛋白质多态性作为主要的研究方向，而到了70年代，他的研究重点逐渐转向分子遗传学领域。

    1982年，时年57岁的史密斯真正开始着手基因靶向技术的研究，并于次年6月23日展开首次实验。这天恰逢其58岁生日，可惜实验并未取得成功，后续的几次尝试亦告失败。他的学生分析，原因可能是在于“选定的细胞本身无法表达目的基因”。

    除重新挑选受体细胞外，为使目的基因转入细胞当中，史密斯还用废弃物品自创电穿孔仪。这个装置帮助他获得了预想的结果，只可惜重复实验时，老办法一度“失灵”。两三个月后，史密斯从他笔记最底部一行小字里找到了原因——“你用新的细胞替换了那些培养时间过长的细胞”。

    “这个故事想提醒各位，记录下你进行每一个实验步骤的依据，不然的话你将可能错过一些关乎成败的细节。”史密斯教授强调说。

    谈基因靶向技术前景  需几代科学家共同推进

    基因靶向技术的问世，不但实现了生物基因组的定向改造，而且帮助人类建立起精确的动物模型，为遗传缺陷、器官移植等领域的诸多难题提供了新思路。

    有研究表明，染色体缺陷会诱发新生儿畸形、智力发育低下、代谢紊乱、肿瘤等等。此外，高血压、高血脂、糖尿病等慢性病的发生，都与基因缺陷有着密切的关系。从医学的角度来看，借助基因敲除模型，可以确定特定基因的性质及对机体的影响，从而指导人类开发出更为有效的治疗手段及药物。

    尽管应用前景广阔，但该技术目前面临的最大挑战是人类基因组的复杂性，即敲除一个基因未必就能获知该基因的功能。原因有两方面，一是基因家族（由一群提供同样功能的基因成员组成）的存在，使得敲除其中一个“冗余”基因不一定会出现容易识别的表型；二是某些必需基因被敲除后，会直接导致细胞的死亡，令科学家无法继续对这些基因进行研究。

    “我从事基因靶向研究的初衷，就是希望这方面的研究可以用于治疗遗传性疾病，但是到目前为止依然很困难，这是因为整个操作过程确实太复杂了，而且在临床上尚不具有简单的可复制性。”史密斯教授在接受记者采访时表示，尽管现实中困难重重，但并非说基因治疗就永远无法造福人类，这需要下一代科学家为此付出努力。

    与一般长者所不同的是，史密斯教授的激情似乎并未受到年龄的限制，他如今仍在奋斗了一生的实验台上继续着高血压等常见疾病在基因表达方面的研究。

    “目前，许多科学家都对人体间的基因差异抱有浓厚的兴趣，他们试图了解为什么某种治疗只对某一类人群起效。”史密斯教授表示，自己更感兴趣的是通过基因靶向技术找到人群间这种差异的根源所在，“为什么有的人容易得高血压，有的人无论摄取多少盐，血压也不会出现明显波动，诸如此类的问题都是我希望从基因技术上找到答案的。”史密斯教授说。

    链接

    诺贝尔获奖者中国巡回演讲活动是阿斯利康-诺贝尔医学项目的一部分，旨在为全世界的阿斯利康员工和高校学生提供与诺贝尔医学奖获奖者见面交流的机会。

    在阿斯利康（中国）上海张江园区举办的活动启动仪式上，阿斯利康中国和中国香港地区首席运营官大卫·思诺先生表示：“我们希望此类合作有助于人们进一步了解科学，认识到医学成就和新治疗方法如何提升病患的健康状况和生活质量，同时也对新一代的中国研究者起到激励作用。”

<br/>来源：时代报

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