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腾讯登录首席科学家Science：癌症靶定药物G202
| 导读 | 来自约翰霍普金斯大学医学院，威斯康星大学等处的研究人员发表了题为“Engineering a Prostate-Specific Membrane Antigen–Activated Tumor Endothelial Cell Prodrug for Cancer Therapy”的文章，研发了一种新型抗癌药物，这种药物不会被正常细胞侦查到，而是顺着特殊癌蛋白激活的血液中流动。相关成果公布在Sc... |
来自约翰霍普金斯大学医学院，威斯康星大学等处的研究人员发表了题为“Engineering a Prostate-Specific Membrane Antigen–Activated Tumor Endothelial Cell Prodrug for Cancer Therapy”的文章，研发了一种新型抗癌药物，这种药物不会被正常细胞侦查到，而是顺着特殊癌蛋白激活的血液中流动。相关成果公布在Science杂志旗下Science-Translational Medicine上。
领导这一研究的是肿瘤学药理分子学教授，首席科学家Samuel Denmeade，他表示，“我们的目的在于重新设计这种毒性天然植物产物，使其成为用于治疗人类癌症的药物”，“我们通过创建了一种细胞释放这种活性药物的新构型，取得了这项研究成果。”
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这种药物就是G202，研究人员发现在为期三天的药物治疗疗程中，G202能减小患有人类前列腺癌的小鼠的肿瘤一半的大小(30天内)。在另外一项直接比较中，G202比较于化疗药物：多西紫杉醇(docetaxel)，能在21天里减小九个患病小鼠中的七个小鼠前列腺肿瘤超过一半的大小，而多西紫杉醇在同样时间里，只在八个患病小鼠中，减小了一个肿瘤超过一半的大小尺寸。
基于这些研究成果，约翰霍普金斯的医生们进行了I期临床试验——29位患有晚期癌症的患者，评估这种药物的安全性。除了约翰霍普金斯，威斯康辛州以及德州大小也参与了这项试验。II期临床试验也在计划中。
这种G202的药物是从一种称为从毒胡萝卜(Thapsia garganica)的野草中化学分离出来的，这种植物主要生长在地中海地区，能产生一种代谢产物——毒胡萝卜素(thapsigargin)，早在古希腊时代，人们就会利用这种有毒物质处理动物了。阿拉伯驼队也将这种植物称为“死亡胡萝卜”，因为它能杀死骆驼。
研究人员改装了毒胡萝卜素，创建了一种新构型，将其注射入患者体内，就能沿着血液传递，直到其发现癌细胞所在位点，然后药物就会遇到一种称为前列腺特异性膜抗原(PSMA，prostate-specific membrane antigen)。这种蛋白由前列腺肿瘤细胞释放，能促进G202的作用，然后将杀死细胞的试剂释放到肿瘤和血液中，以及附近的细胞里。
具体来说，就是G202阻断一种称为SERCA泵的蛋白的功能，这种蛋白是细胞生存所需的看家蛋白，能保持细胞的钙离子水平在正常范围内。
“令人激动的是，癌症本身就很激活其灭亡”，另外一位研究人员表示。
由于这一药物靶向的是SERCA泵——所有细胞生存都需要的蛋白，因此研究人员表示，这就阻止了肿瘤细胞产生药物抗性，因为它们无法停止这种蛋白的生成。
原文摘要：
Engineering a Prostate-Specific Membrane Antigen–Activated Tumor Endothelial Cell Prodrug for Cancer Therapy
Heterogeneous expression of drug target proteins within tumor sites is a major mechanism of resistance to anticancer therapies. We describe a strategy to selectively inhibit, within tumor sites, the function of a critical intracellular protein, the sarcoplasmic/endoplasmic reticulum calcium adenosine triphosphatase (SERCA) pump, whose proper function is required by all cell types for viability. To achieve targeted inhibition, we took advantage of the unique expression of the carboxypeptidase prostate-specific membrane antigen (PSMA) by tumor endothelial cells within the microenvironment of solid tumors. We generated a prodrug, G202, consisting of a PSMA-specific peptide coupled to an analog of the potent SERCA pump inhibitor thapsigargin. G202 produced substantial tumor regression against a panel of human cancer xenografts in vivo at doses that were minimally toxic to the host. On the basis of these data, a phase 1 dose-escalation clinical trial has been initiated with G202 in patients with advanced cancer.
<em><br/>来源：Science-Translational Medicine</em>
领导这一研究的是肿瘤学药理分子学教授，首席科学家Samuel Denmeade，他表示，“我们的目的在于重新设计这种毒性天然植物产物，使其成为用于治疗人类癌症的药物”，“我们通过创建了一种细胞释放这种活性药物的新构型，取得了这项研究成果。”
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这种药物就是G202，研究人员发现在为期三天的药物治疗疗程中，G202能减小患有人类前列腺癌的小鼠的肿瘤一半的大小(30天内)。在另外一项直接比较中，G202比较于化疗药物：多西紫杉醇(docetaxel)，能在21天里减小九个患病小鼠中的七个小鼠前列腺肿瘤超过一半的大小，而多西紫杉醇在同样时间里，只在八个患病小鼠中，减小了一个肿瘤超过一半的大小尺寸。
基于这些研究成果，约翰霍普金斯的医生们进行了I期临床试验——29位患有晚期癌症的患者，评估这种药物的安全性。除了约翰霍普金斯，威斯康辛州以及德州大小也参与了这项试验。II期临床试验也在计划中。
这种G202的药物是从一种称为从毒胡萝卜(Thapsia garganica)的野草中化学分离出来的，这种植物主要生长在地中海地区，能产生一种代谢产物——毒胡萝卜素(thapsigargin)，早在古希腊时代，人们就会利用这种有毒物质处理动物了。阿拉伯驼队也将这种植物称为“死亡胡萝卜”，因为它能杀死骆驼。
研究人员改装了毒胡萝卜素，创建了一种新构型，将其注射入患者体内，就能沿着血液传递，直到其发现癌细胞所在位点，然后药物就会遇到一种称为前列腺特异性膜抗原(PSMA，prostate-specific membrane antigen)。这种蛋白由前列腺肿瘤细胞释放，能促进G202的作用，然后将杀死细胞的试剂释放到肿瘤和血液中，以及附近的细胞里。
具体来说，就是G202阻断一种称为SERCA泵的蛋白的功能，这种蛋白是细胞生存所需的看家蛋白，能保持细胞的钙离子水平在正常范围内。
“令人激动的是，癌症本身就很激活其灭亡”，另外一位研究人员表示。
由于这一药物靶向的是SERCA泵——所有细胞生存都需要的蛋白，因此研究人员表示，这就阻止了肿瘤细胞产生药物抗性，因为它们无法停止这种蛋白的生成。
原文摘要：
Engineering a Prostate-Specific Membrane Antigen–Activated Tumor Endothelial Cell Prodrug for Cancer Therapy
Heterogeneous expression of drug target proteins within tumor sites is a major mechanism of resistance to anticancer therapies. We describe a strategy to selectively inhibit, within tumor sites, the function of a critical intracellular protein, the sarcoplasmic/endoplasmic reticulum calcium adenosine triphosphatase (SERCA) pump, whose proper function is required by all cell types for viability. To achieve targeted inhibition, we took advantage of the unique expression of the carboxypeptidase prostate-specific membrane antigen (PSMA) by tumor endothelial cells within the microenvironment of solid tumors. We generated a prodrug, G202, consisting of a PSMA-specific peptide coupled to an analog of the potent SERCA pump inhibitor thapsigargin. G202 produced substantial tumor regression against a panel of human cancer xenografts in vivo at doses that were minimally toxic to the host. On the basis of these data, a phase 1 dose-escalation clinical trial has been initiated with G202 in patients with advanced cancer.
<em><br/>来源：Science-Translational Medicine</em>
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