Nat. Chem.:人类癌细胞中发现DNA四链螺旋结构

在James Watson和Francis Crick发现DNA双螺旋结构的6年后，科学家发现DNA还存在四链螺旋结构。这种结构由四条DNA链纠缠在一起，此前只能在实验室制出，由于在自然界中没有发现这种结构存在的证据而被视为奇事。不过现在最新的研究发现，在人类的许多癌细胞中就天然地存在这种四链DNA螺旋结构。

这种四链DNA螺旋结构被命名为G-四链体，是通过四个鸟嘌呤相互连接为一个四角形而构成的。这种结构的存在似乎比较短暂，大多数情况是在细胞将要分裂时非常丰富。G-四链体存在于染色体的中心以及保护染色体的端粒中。

由于癌细胞的分裂非常迅速，并且在端粒上通常存在缺陷，因此四链螺旋结构可能是癌细胞的一种独有的特征。如果确实如此的话，任何针对该结构的癌症治疗方法都将不会伤害到正常的健康细胞。

剑桥大学的Shankar Balasubramanian 表示，希望这一研究能够挑战1953年Watson和Crick发现DNA双螺旋结构后人们对DNA结构的固有认识。

Balasubramanian的研究团队是利用抗生素pyridostatin而发现癌细胞中的四链DNA结构的。pyridostatin只能与G-四链体结合。在研究中，为了来防止G-四链体解体为正常的DNA结构，研究人员将之与pyridostatin结合——pyridostatin可将四链螺旋困于其生成的地方。

这种方法让研究人员可以了解到四链螺旋结构在细胞增殖的各阶段所生成的数量。研究发现，在S期——也就是细胞分裂前DNA复制的阶段——G-四链体的生成量最大。

“我估计在正常细胞中也有四链螺旋，不过可能与癌细胞中的有所区别，” Balasubramanian说。他认为，是混乱的基因组突变以及癌性或成癌前细胞的重组触发了G-四链体。

“这一研究进一步强调了利用这些异常DNA结构来治疗癌症的潜力。下一步的研究是研究如何在肿瘤细胞中靶定这些结构，”资助这项 研究的英国Julie Sharp癌症研究所负责人表示。

Balasubramanian以及其他研究团队需要解决的另一个问题是，探明G-四链体是否在胚胎发育中也起作用以及这种作用是否是在癌细胞中错误地重启了。

原文链接：

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Quantitative visualization of DNA G-quadruplex structures in human cells

Giulia Biffi et al.

Four-stranded G-quadruplex nucleic acid structures are of great interest as their high thermodynamic stability under near-physiological conditions suggests that they could form in cells. Here we report the generation and application of an engineered, structure-specific antibody employed to quantitatively visualize DNA G-quadruplex structures in human cells. We show explicitly that G-quadruplex formation in DNA is modulated during cell-cycle progression and that endogenous G-quadruplex DNA structures can be stabilized by a small-molecule ligand. Together these findings provide substantive evidence for the formation of G-quadruplex structures in the genome of mammalian cells and corroborate the application of stabilizing ligands in a cellular context to target G-quadruplexes and intervene with their function.

来源：生物探索