Nature子刊:全基因组解析儿童恶性肿瘤
导读 |
一项针对儿童神经母细胞瘤的广泛基因组研究,为治疗最具侵袭力形式的这一疾病增加了挑战。与预期相反,科学家们发现了相对较少的频发基因突变(recurrent mutation),研究人员通常基于这些突变来确定神经母细胞瘤治疗的新靶点。现在,研究人员转而将焦点放在了神经母细胞瘤响应药物和其他因子的进化机制上。
“这项研究强调了一个事实,即肿瘤细胞往往随时... |
一项针对儿童神经母细胞瘤的广泛基因组研究,为治疗最具侵袭力形式的这一疾病增加了挑战。与预期相反,科学家们发现了相对较少的频发基因突变(recurrent mutation),研究人员通常基于这些突变来确定神经母细胞瘤治疗的新靶点。现在,研究人员转而将焦点放在了神经母细胞瘤响应药物和其他因子的进化机制上。
“这项研究强调了一个事实,即肿瘤细胞往往随时间迅速改变,因此为了更有效地治疗这一侵袭性的癌症,需要将神经母细胞瘤的动态特性考虑在内,”研究的领导者、费城儿童医院(CHOP)儿童癌症研究中心主任John M. Maris说。
神经母细胞瘤是一种常见于儿童胸腹部的外周神经系统恶性实体瘤。它占所有儿童癌症总数的7%,却导致了10-15%的儿童癌症相关死亡。神经母细胞瘤相当的复杂,大量的基因改变可以引起这一疾病。
在这篇发表在《自然遗传学》(Nature Genetics)杂志上的论文中,研究人员对儿童胶质母细胞瘤开展了有史以来最大的基因组研究,对240名高危神经母细胞瘤患儿的DNA进行了分析。结合全外显子组测序、全基因组测序和转录组测序,研究比较了来自同一患者肿瘤和正常细胞的DNA。
费城儿童医院和其他中心的研究以往曾发现一些神经母细胞瘤致病突变,例如ALK基因突变。对于携带这一突变的患者亚群,肿瘤学家们可针对他们的遗传图谱提供有效治疗。
“几年前,我们认为我们可以通过测序个别神经母细胞瘤患者的基因组,检测他们特异性的致癌突变,随后从治疗程序中做出选择,” Maris说。肿瘤学研究人员设计研究对大群高危神经母细胞瘤患者进行基因组分析,目的在于制定出有限数量的治疗策略。这种方法代表朝着个体化神经母细胞瘤治疗迈出的重要一步。
然而,在研究人员证实研究中大约10%的神经母细胞瘤患者具有ALK突变的同时,发现了一些其他的基因各自占个位数百分比,在体细胞中只有相对较少的频发突变。“频发突变的相对匮乏向只通过DNA测序即可确定每位患者的药物靶点这一观点提出了挑战,”作者们写道。
缺乏频繁改变的、驱动高风险神经母细胞瘤的癌基因,作者们认为大多数这样的情况有可能是因其他改变所致:如肿瘤演化过程中的罕见胚系突变、拷贝数变异和表观遗传修饰。
Maris 说:“个体化治疗远比我们预想的更为复杂。尽管在治疗携带ALK突变的肿瘤患者中取得了一些成功,这一研究表明,我们必须以不同的方式来思考如何利用基因组学确定治疗。” Maris补充说,神经母细胞瘤患者或许需要转向功能基因组学,了解哪些肿瘤将会或不会对治疗产生反应。在遗传内容不变的癌细胞静态图谱之外,还需设计干预应对神经细胞发育过程中演变的动态肿瘤细胞。
原文链接:
The genetic landscape of high-risk neuroblastoma
Neuroblastoma is a malignancy of the developing sympathetic nervous system that often presents with widespread metastatic disease, resulting in survival rates of less than 50%. To determine the spectrum of somatic mutation in high-risk neuroblastoma, we studied 240 affected individuals (cases) using a combination of whole-exome, genome and transcriptome sequencing as part of the Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatments (TARGET) initiative. Here we report a low median exonic mutation frequency of 0.60 per Mb (0.48 nonsilent) and notably few recurrently mutated genes in these tumors. Genes with significant somatic mutation frequencies included ALK (9.2% of cases), PTPN11 (2.9%), ATRX (2.5%, and an additional 7.1% had focal deletions), MYCN (1.7%, causing a recurrent p.Pro44Leu alteration) and NRAS (0.83%). Rare, potentially pathogenic germline variants were significantly enriched in ALK, CHEK2, PINK1 and BARD1. The relative paucity of recurrent somatic mutations in neuroblastoma challenges current therapeutic strategies that rely on frequently altered oncogenic drivers.
来源:生物通
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