Lancet：多基因遗传因素导致家族性高胆固醇血症

       近日，《柳叶刀》杂志刊登的一项研究显示，家族性高胆固醇血症（FH）患者，是由多基因因素所导致，对所有类型家族性高胆固醇血症患者家属进行级联检测，可能无法筛选出该家族中高危患病风险者，该检测仅对有已知基因突变的患者有效 。
         
       以往研究显示，有三个基因与家族性高胆固醇血症相关，且这三个基因中有一个突变就可以导致疾病发生。但许多家族性高胆固醇血症患者并没有这三个基因的突变。

        资深研究人员Dr Steve Humphries（来自英国伦敦大学）表示：一旦发现有相关基因突变，建议对患者所有亲属进行检测。但是，目前对很多家族性高胆固醇血症（FH）患者检测后，并没有发现有已知相关基因发生突变。他认为级联检测并不是有缺陷，而是一部分病人多基因遗传的特性对级联检测结果造成了影响。在那些没有已知相关基因突变的家族性高胆固醇血症患者中，导致高胆固醇血症的基因变种较有已知相关基因突变的家族遗传性高胆固醇血症高很多。所以对大多数他们中的大多数没有已知相关基因突变的家族性高胆固醇血症患者，我们倾向于用多基因因素解释患者的高胆固醇血症。

       Humphries指出，当在一个患者中检测出会导致胆固醇升高的基因突变之后，接下来对其亲属进行的级联检测通常要检测至少5-10名家庭成员，这些亲属中大约有一半患有家族性高胆固醇血症。级联检测在一些欧洲国家已进行了很长时间，比如荷兰。但是，正如本文实验所证实，在那些没有已知相关易感基因突变的患者中，级联检测并不能判定高危患病风险者，因为在这些患者中，其患病是多基因共同作用导致的。

       Humphries表示，如果能够成功找到一个已知相关易感基因突变，对这些患者家属来说做级联测试就是非常必要的；但是如果没有找到这个基因突变的表型，那么接下来就没有必要进行级联测试。现在的问题是如果资金足够的话，可以对每个人都进行检测，但是我们并没有充足的资金与时间。我们希望着眼于我们现有的资源，集中精力检测那些高危患者与进行这项检测能够带来最大获益的患者。

       为了节约资源，Humphries表示级联检测只会在那些检测出基因LDLR, APOB,与PCSK9有突变的患者中进行。

       但是，在同期述评中，Dr Evan Stein（来自俄亥俄州代谢与动脉粥样硬化研究中心）与Dr Frederick Raal（维特沃斯兰特大学）表示，考虑到患者的疾病状态与远期死亡率，对那些没有已知相关易感基因突变患者进行级联检测仍然是有意义的，尽管这项检测在灵敏度与对特定基因突变的检测上都有不足。

       研究者们表示，为了增加单一基因检测的多样性，对患者亲属进行的SNP微基因分析以及临床检测并不是没有用处的，这项检测技术应该被广泛应用。

       关于已知相关易感基因的突变

       在已知的三个相关易感基因中，只要有一个突变，即可导致家族性高胆固醇血症，大致来说，这其中93%的患者发生的是LDLR基因突变，这个基因的作用是编码那些可以清除LDL胆固醇的蛋白。另外，编码载脂蛋白B的基因APOB以及编码降解LDL受体蛋白的基因PCSK9也常常可以检测到突变。但是，没有某一基因突变表型可以在60%以上患有家族遗传性高胆固醇血症的患者中找到，这就使得科学家倾向于寻找另外可能会导致家族性高胆固醇血症的基因。

       但是，据研究者估计，这些无法检测出已知相关易感基因突变的家族性高胆固醇血症患者仍然有多基因病原学上的问题。每一个突变表型只会轻微增加LDL胆固醇的水平，但是如果不同个体拥有大量导致LDL胆固醇水平的基因，其综合表达结果就会增加LDL胆固醇水平的增加，直到可以诊断家族性高胆固醇血症的标准（LDL超过4.9 mmol/L (190 mg/dL)）。

       没有检测出LDLR, APOB, 与PCSK9基因突变表型的家族性高胆固醇血症患者平均加权评分为1.0分，这显著高于WHII对照组。

       Humphries表示，无论家族遗传性高胆固醇血症是由单基因或多基因因素导致的，内科医生应该均应对高LDL胆固醇血症进行积极处理。
没有参加该项研究的 Eric Topol博士（斯克利普斯转化医学研究所）对该项研究表示称赞，但是他相信，随着整个基因组测序的完成，家族性高胆固醇血症（FH）患者的基因检测会变得越来越明确。像其他研究者一样，他也认为导致家族性高胆固醇血症的并不是单一基因。随着越来越多的高LDL胆固醇血症患者被检测出来，Topol认为今后高LDL胆固醇血症患者的致病基因谱会变得更加个性化。这样，内科医生便可对患者进行个性化治疗了。

原文链接：

---

Use of low-density lipoprotein cholesterol gene score to distinguish patients with polygenic and monogenic familial hypercholesterolaemia: a case-control study

Background
Familial hypercholesterolaemia is a common autosomal-dominant disorder caused by mutations in three known genes. DNA-based cascade testing is recommended by UK guidelines to identify affected relatives; however, about 60% of patients are mutation-negative. We assessed the hypothesis that familial hypercholesterolaemia can also be caused by an accumulation of common small-effect LDL-C-raising alleles.
Methods
In November, 2011, we assembled a sample of patients with familial hypercholesterolaemia from three UK-based sources and compared them with a healthy control sample from the UK Whitehall II (WHII) study. We also studied patients from a Belgian lipid clinic (Hôpital de Jolimont, Haine St-Paul, Belgium) for validation analyses. We genotyped participants for 12 common LDL-C-raising alleles identified by the Global Lipid Genetics Consortium and constructed a weighted LDL-C-raising gene score. We compared the gene score distribution among patients with familial hypercholesterolaemia with no confirmed mutation, those with an identified mutation, and controls from WHII.
Findings
We recruited 321 mutation-negative UK patients (451 Belgian), 319 mutation-positive UK patients (273 Belgian), and 3020 controls from WHII. The mean weighted LDL-C gene score of the WHII participants (0·90 [SD 0·23]) was strongly associated with LDL-C concentration (p=1·4 × 10−77; R2=0·11). Mutation-negative UK patients had a significantly higher mean weighted LDL-C score (1·0 [SD 0·21]) than did WHII controls (p=4·5 × 10−16), as did the mutation-negative Belgian patients (0·99 [0·19]; p=5·2 × 10−20). The score was also higher in UK (0·95 [0·20]; p=1·6 × 10−5) and Belgian (0·92 [0·20]; p=0·04) mutation-positive patients than in WHII controls. 167 (52%) of 321 mutation-negative UK patients had a score within the top three deciles of the WHII weighted LDL-C gene score distribution, and only 35 (11%) fell within the lowest three deciles.
Interpretation
In a substantial proportion of patients with familial hypercholesterolaemia without a known mutation, their raised LDL-C concentrations might have a polygenic cause, which could compromise the efficiency of cascade testing. In patients with a detected mutation, a substantial polygenic contribution might add to the variable penetrance of the disease.

来源：医脉通