Science新文章解析红细胞生成机制

来自洛桑联邦理工学院（EPFL）的一个研究人员小组确定了红细胞生成过程中一个关键的步骤。这一研究发现可能不仅有助于阐明如贫血等血液疾病的病因，还使得医生们的梦想离现实更近了一步：在实验室能够制造出红血细胞，由此提供一个潜在的取之不竭的血液主要成分资源，用于输血。

一个健康的成年人每天必须生成1千亿个新红血细胞，才能维持其血液循环中的红细胞数量。来自洛桑联邦理工学院（EPFL）的一个研究人员小组确定了红细胞生成过程中一个关键的步骤。这一研究发现可能不仅有助于阐明如贫血等血液疾病的病因，还使得医生们的梦想离现实更近了一步：在实验室能够制造出红血细胞，由此提供一个潜在的取之不竭的血液主要成分资源，用于输血。

红细胞，其本质就是一袋将氧气输送到全身的血红蛋白。其生命起始于骨髓中的造血干细胞，经历一个高度受控的增殖和分化过程后，获得其最终的身份。

在这一分化过程中的一个关键步骤就是线粒体自噬（mitophagy）。随着线粒体耗尽，细胞血红蛋白负载能力达到最大。然而直到现在，都还没有清楚了解控制线粒体自噬的机制

在发表在本周《科学》（Science）杂志上的一篇论文中，洛桑联邦理工学院的Isabelle Barde及其同事通过试验证实，KRAB型锌指蛋白与KAP1辅因子协同作用，以精细且复杂的方式调节了线粒体自噬。

论文的资深作者、病毒学家Didier Trono多年来一直对KRAB/KAP1系统感兴趣。众所周知，其在“沉默”哺乳动物基因组反转录因子元件中发挥作用，已有3.5亿年历史。它们最初是可以整合到感染生物体遗传密码中的逆转录病毒。“它做着如此好的一份工作，以致在进化过程中它被指派完成了很多其他的事情，”Trono说。

KRAB/KAP1系统承担的职责之一就是调控线粒体自噬。研究人员发现，遗传改造缺失KAP1的小鼠迅速变得贫血，因为它们无法生成红血细胞。更特别的是，他们发现，干细胞分化过程在成红血细胞（erythroblast，红细胞前体）中线粒体降解的阶段停止。且在人类血细胞中敲除KAP1也会产生相似效应，表明其调控线粒体自噬的作用在从小鼠到人类的整个进化中是保守的。

研究人员进一步证明，KRAB/KAP1系统是通过抑制线粒体自噬阻遏物来发挥功能。换句话说，就像负负得正，它激活了这一靶过程。这表明，这一调控系统中的各种元件突变有可能导致了如贫血和某些类型白血病等血液疾病，从而反过来指出了这些疾病的未来治疗靶点。它还指出了有可能在实验室中模拟红血细胞合成的途径。

但这些研究发现还具有更广泛的意义。虽然线粒体对于许多细胞正常功能至关重要，但如果它们生成破坏性自由基（某些情况下细胞呼吸作用的副产物）对于细胞也会是致命的。这些自由基引起的氧化性应激与肝脏疾病、心脏病和肥胖有关联。因此，了解线粒体自噬受控机制，有可能促成更好地了解以及治疗这些疾病。

Trono认为这一多层次组合调控法则或许适应于广泛的生理系统。“它为自然完成生理活动赋予了极高水平的模块性。”他将之比喻为管风琴的运行方式。

每个风琴师都有一个键盘，以及受他掌控的脚踏板。他通过各种组合应用它们来调整乐器产生的声音。相似的，微调一个或几个控制元件可以在许多生物过程中产生显著的影响。尽管其中任何一个元件发生突变都可能导致故障，但由于每个的贡献很小，损害往往是有限的。反过来，这赋予了系统稳固性。Trono相信，这种稳固性是数亿年来进化一直在选择和改进的。

原文链接：

---

A KRAB/KAP1-miRNA Cascade Regulates Erythropoiesis Through Stage-Specific Control of Mitophagy

During hematopoiesis, lineage- and stage-specific transcription factors work in concert with chromatin modifiers to direct the differentiation of all blood cells. Here, we explored the role of KRAB-containing zinc finger proteins (KRAB-ZFPs) and their cofactor KAP1 in this process. Hematopoietic-restricted deletion of Kap1 in the mouse resulted in severe hypoproliferative anemia. Kap1-deleted erythroblasts failed to induce mitophagy-associated genes and retained mitochondria. This was due to persistent expression of microRNAs targeting mitophagy transcripts, itself secondary to a lack of repression by stage-specific KRAB-ZFPs. The KRAB/KAP1-miRNA regulatory cascade is evolutionary conserved, as it also controls mitophagy during human erythropoiesis. Thus, a multilayered transcription regulatory system is present, where protein- and RNA-based repressors are superimposed in combinatorial fashion to govern the timely triggering of an important differentiation event.

来源：生物通